195644. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenil-acetonitril-származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 195 644 6 metilén-kloriddal készített oldatát. A hozzáadás befejezése után - 15 °C-on mért 45 percig keverjük, majd 1,6 g nitro-oxi-etil-ammónium-nitrátot adunk hozzá. Ezt követően - 15 °C-on keverés közben hozzácscpcglctjiik 2,75 ml trictil-amin 25 ml metilén-kloriddal készített oldatát. -15 °C-on még 30 percig tovább keverjük, a reakcióoldatot 50 ml metilén-kloriddal hígítjuk és vízzel többször mossuk. A metilén-kloridos fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot további tisztítás céljából kovasavgéloszlopon kromatografáljuk (220 g Kieselgel - 60; futtatószer: metilén-klorid/4 % metanol). A kapott frakciókat bepároljuk, a maradékot metanolban oldjuk és az oldatot 0,8 g oxálsav-dihidrát metanolos oldatával elegyítjük. Az oldatot bepároljuk és a maradékot diizopropil-étcrrcl kezeljük. 3,75 g (megfelel az elméleti érték 87 %-ánnk) kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 124- 125 °C (bomlik). Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket is: 2. példa 2 - Metoxi - 4 - < 1 - ciano - 1 - (metileti!) - 4 - [N - metil - N - [2 - (3,4 - dimetiloxi - fenil) - etil] - amino - butil] > - fenoxi - N - (2 - nitro - oxi - propil) - acetamid - oxalát. Op.: 115—116 °C (bomlik). 3. példa 2 - Metoxi - 4 - < 1 - ciano - I - (metiletil) - 4 - [N- metil - N - [2 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - etil] - amino - butil]> - fenoxi - N - (3 - nitro - oxi - buti! - 2) - acetamid - oxalát. Op.: 136- 137 °C (bomlik). 4. példa 2 - Metoxi - 4 - < 1 - ciano - 1 - (metiletil) - 4 - [N- metil - N - [2 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - etil - amino- butil] > - fenoxi - N - (2 - metil - 3 - nitro - oxi - propil- 2) - acetamid. J. példa 2 - Metoxi - 4 - < 1 - ciano - 1 - (metiletil) - 4 - [N- metil - N - [2 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - etil - amino - butil] > - fenoxi - N - (1,3 - bisz - nitro - oxi - ciklohexil - 2) - acetamid. 6 6. példa 2 - Metoxi - 4 - < 1 - ciano - 1 - (metiletil) - 4 - (N- metil - N - 2 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - etil - amino - butil]> - fenoxi - N,N - bisz - (nitro - oxi - etil) - acetamid - oxalát - dihidrát. Op.: 105- 107 °C (bomlik). 2 - Me rxi - 4 - < I - ciano - 1 - (metiletil) - 4 - [N- metil - N - (2 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - etil - amino - buti!] > ■ fenoxi - N.N - bisz - (2 - nitro - oxi - propil) - acetamid - oxalát - hidrát. Op.: 118-120 °C (bomlik). A kiindulási anyagként szükséges 2 - metoxi - 4 - < I - ciano - 1 - (metiletil) - 4 - [N - metil - N - [2 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - etil] - amino - butil] > - fenoxi- ecetsavat a következőképpen állítjuk elő : 7. példa /. lépés: 3-Metoxi-4-benziloxi-a-izopropilbenzil-eianid ISO g 3-metoxi-4-benziloxi-benzil-cianidot 470 ml 50 %-o.s nálrium-hidroxid-oldattal, 76 ml 2-bróm-propánnal és 6 g henzil-tributil-ammónium-bromiddal együtt 55 °C-on 5 árán át keverünk. Ezután a reakcióelegyet 4 liter vízre öntjük és metilén-kloriddal többször extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a maradékot nagyvákuumban desztilláljuk. 155 g (megfelel az elméleti érték 90%-ának) 3 - metoxi - 4 - benziloxi - a - izopropil - benzil - cianidot kapunk. Forrpont: 184—186 "C/6■ I0~2 mm; op.: 68—70 °C. 2. lépés a-lzopropila-f ( N-metil-N- homoveratril) -amino-y-propil] -3- metoxi-4-benziloxi-fenil-acetonitril 36,6 g 3 - metoxi - 4 - benziloxi - a - izopropil - benzil - cianidot 150 ml vízmentes dimelil-formamidban oldunk. Az oldathoz hozzáadunk 30,3 g (N - metil - N - homoveratril) - amino -y - klór - propánt, a reakcióelegyet 50 °C-ra melegítjük és hozzáadunk - keverés közben, 1 óra alatt - 5,7 g 55 %-os nátriumhidridet. A hozzáadás befejezése után 50 °C-on még 2 órán át tovább keverjük és a reakcióelegyet 4 liter vízre öntjük. Metilén-kloriddal többször extraháljuk, az egyesített metilén-kloridos fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot tisztítás céljából kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk ( 1,2 kg kovasavgé! ; eluálószer : metilén-klorid/2 % metanol). 3. lépés: a-lzopropil-a-f ( N-metil-N- homoveratril)-amino-y-propil]-3- metoxi-4-hi<lroxi-feni1-aeetvnitril 45 g a - izopropil - a - {(N - metil - N - homoveratril - amino - y - propil] - 3 - metoxi - 4 - benziloxi - fenil 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
