195644. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenil-acetonitril-származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 íi kel TL csoport a köztük elhelyezkedő nitrogénatommal együtt egy - adott esetben I -4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált -5-1 tagú telitett gyűrűt képez és az 0—(N02)-csoport(ok) a Z csoport(ok)hoz kapcsolódik, illetve kapcsolódnak - valamint ezek fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott sói előállítására. Az előállított vegyületek vérnyomás-csökkentő hatásúak. A találmány tárgya eljárás új fenil-acctonitril-származékok, ezek farmakológiailag elviselhető savaddíciós sóinak, valamint az említett vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány tárgya közelebbről meghatározva eljárás az (I) általános képletű új fenil-acetonitril-származékok - a képletben R, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénalomos alkoxiesoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 és R4 jelentése 1 -4 szénatomos alkoxiesoport, Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport, A jelentése (I’) vagy (1”) általános képletű csoport, ahol Rö jelentése 1-14 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, R7 jelentése 1 - 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, m és n értéke azonos vagy eltérő, éspedig 2 vagy .1, és p értéke 1 vagy 2, X jelentése (II) általános képletű csoport, amelyben Y jelentése 1 — 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilénhinc, Z az egyik jelenthet hidrogénatomot is, és a másik vagy mindkettő 1 - 7 szénatomos alkilcsoportot vagy olyan 4-8 szénatomos cikloalkilcsoportot képvisel, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált lehet, vagy a két Z csoport a köztük elhelyezkedő nitrogénatommal együtt egy - adott esetben 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált - 5 - 7 tagú 1 nitrogénatomot tartalmazó telített gyűrűt képez és az 0—(N02)-csoportok a Z csoport(ok)hoz kapcsolódik, illetve kapcsolódnak - valamint ezek Fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott sói előállítására. Fiziológiailag elviselhető savakként például a következők jönnak számításba: hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, Foszforsav, ecetsav, malonsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, citromsav, borkősav, tejsav, amidoszulfonsav, benzoesav, oxálsav, adipinsav, szalicilsav, naftoesav és o-acetoxibcnzocsav. A találmány szerinti új vegyületek legalább egy aszimmetriás szénatommal rendelkeznek. A találmány tehát kiterjed a találmány szerinti vegyületek összes lehetséges diasztereomer-elegyének, racemátjának és összes optikailag aktív alakjának az előállítási eljárására is. Már ismert egy sor, hasonló szerkezetű vegyület (1. II 54 810 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás). A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek azonban abban különböznek az ott leírt vegyülelcklől, hogy a két benzolgyürű legalább egyikében —O-X—(0N02)p általános képletű csoportot tartalmaznak. Az (I) általános kcpletű vegyületek a II 54 810 sz. német szövetségi közlársaságbcli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületekhez képest jobb farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek. Ébren lévő kutyákon a 11 54 810 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás szerinti anyagokkal (például Verapamil-lal) végzett kísérletek az erteriális vérnyomás dózisfüggő csökkenését és a jobb pitvar dózisfüggő emelkedését mutatták, vagyis utóterhelés-csökkcncst, de az elöterhelés megemelkedését. Ezzel ellentétben, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek az arteriális vérnyomás és a pitvarnyomás, valamint ezáltal az elöterhelés dózisfüggő csökkenését mulatták. Ez fontos terápiás előnyként tekintendő, mivel az elöterhelés csökkenése elismerten hatásos terápiás elv a szív - keringési rendszer különböző megbetegedéseinél, például Angina pectoris vagy szívelégtelenség stb. esetén. Továbbá, véredényeken in vitro végzett kísérletek azt igazolták, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek - all 54 810 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetettekhez képest — növelik a ciklusos guanozin-monofoszfát (c-GMP) tartalmát. A c-GMP-tartalcm növelése- mai felfogás szerint - véredény-relaxációhoz vezet, ami fontos terápiás elv a szív vérkeringési megbetegedéseinél. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket - amelyek képletében R,, R2, R3, R4, R5, A, X és P jelentése a fenti - úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R,, R2, R3, R4, A és Y jelentése a fenti és R8 hidrogénatomot vagy egy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent — egy (V) általános képletű vegyülettel - e képletben Z és p jelentése, illetve értéke a fenti- rcagáltatunk, és a kapott vegyületet adott esetben savval a megfelelő sóvá alakítjuk át vagy sóból szabaddá tesszük. A (IV) általános képletű vegyület (V) általános képletű vegyülettel való amídképzési reakcióját oly módon hajijuk végre, hogy a két vegyületet valamilyen inert oldószerben - így például telrahidrofuránban, dioxánban, dimetil-formamidban vagy metilénkloridban - reagáltatjuk, abban az esetben, ha a (IV) általános képletben Rg jelentése valamely rövidszénláncú alkilcsoport. A reakciót szobahőmérséklet és 100 °C között hajtjuk végre. A reakció időtartama I és 10 óra közötti lehet. A reagáló anyagok móiaránya I és 3 közötti. Amennyiben a (IV) általános képletben Rg hidro génatomot jelent, úgy az amidképzési reakció valamilyen (V) általános képletű vegyülettel egy kapcsolódó reagens - így diciklohexil-karbodiirnid vagy karbo-195 644 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
