195642. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolin, izokinolin és kinazolin származékok, valamint ezeket az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 195 642 6 lal nitrogénatmoszférában, inert oldószerben, például tetrehidrofuránban vagy dimetil-formamidban lehet reagáltatni (- 5 *C)— 30 *C hőmérsékleten. Az így keletkezett azolidot ezt követően in situ reagáltathatjuk (V) általános képletű aminnal. Egyes (VII) általános képletű savak ismertek; így például a 2 - fenil - 4 - kinolinil - propionsav (Hanns, J. Bér., 58, 2799 (1925)). A szakirodalomban eddig még nem ismertetett (VII) általános képletű vcgyülcteket a 7., 8., 10., 11., 12., 13., 14., 20., 21., 22., 24., 25, 26, 43, 44, 51, 54, 55, 56, 68, 85. és 86. példában ismertetett módon, illetve a következő szakirodalmi helyeken ismertetett eljárások alkalmazásával vagy adaptálásával lehel előállítani: - Wagner, R. B. és Zook, H. D.: Synthetic Organic Chemistry, J. Wiley, 1953, 411 -478. o.; — Buehler, C. A. és Pearson, D. E.: Survey of organic synthesis, Wiley-Interscience, 1970, 655-710. o. Azokat a vegyületeket, amelyeknek (I) általános képletében A jelentése CH-csoport, B jelentése nitrogénatom, Z orto-hclyzctbcn van B-hcz képest, az “^-(CHj^-ÍCHR^-CO-NR^j lánc parahelyzetben van a B-hez képest, X jelentése R3-CH-csoport, Rj 1 - 3 szénatomos alkilcsoportot képvisel, m 0-val egyenlő, n 0-val egyenlő, V, W, Z, R, és Rs ugyanazt jelenti, mint amit az (I) általános képlet értelmezésekor megadtunk, (Vili) általános képletű vegyületek alkilezésével lehet előállítani. A (Vili) általános képletben V, W, Z, R, és R2 ugyanazt jelenti, mint amit az (I) általános képlet értelmezésekor megadtunk. Az alkilezést R3-Hal általános képletű vegyülcttcl lehet végrehajtani. Ebben a képletben R3 1 - 3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és Hal halogénatomot - brómatomot vágy jódatomot - jelent. Ezt a reakciót ismert módon lehet lejátszatni, például úgy, ahogy Stowell, J. C. leírta (Carbonions in Organic Synthesis, Wiley Sons, 1979, 161. o.). Előnyösen úgy járunk el, hogy nitrogénatmoszférában reagálhatunk, (70) °C~0°C közötti hőmérsékleten, erős bázis, például lítium-diizopropil-amid jelenlétében Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben X jelentése szulfinilcsoport vagy szulfonilcsoport, az m + n összeg legalább 1 és A-nak, B-nek, V-nek, W-nek, Z-nek, R-nek, R,-nek és R2-nek a jelentése ugyanaz, mint amit az (I) általános képlet értelmezésekor megadtunk, olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületek oxidálásával lehet előállítani, amelyek képletében X kénatomot jelent. Ezt a reakciót önmagában ismert megoldásokkal lehet lejátszani, amelyeknek alkalmazása lehetővé teszi szulfidok átalakítását szulfoxiddá vagy szulfonná. Ilyen megoldásokat ismertet Barton, D. és Ollis W. D. (Comp. Organic Chemistry, 3., Pergamon Press, 1979, 124. és 174. o.). Ezeknek az eljárásoknak a megvalósításakor szulfidot szulfoxiddá vagy szulfoxidot szulfonná alakítanak valamilyen oxidálószcrrel, például hidrogénperoxiddal, nátrium-metaperjodáttal vagy valamilyen persavval, oldószerben, így alkoholban, például etanolban vagy savban, példul ecetsavban 0 *C és 80 'C közötti hőmérsékleten. 4 Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ame-I lyekben X R*-N-csoportot képvisel, m 1-gyel egyen-I lő, A-nak, B-nek, V-nek, W-nek, Z-nek, R-nek, R,nek, R2-nek és n-nek ugyanaz a jelentése, mint amit az (I) általános képlet értelmezésekor megadtunk és R4 I - 3 szénatomos alkilcsoportot képvisel, (IX) általános képletű amino-alkil-umid valamint (X) általános képletű vegyület reagáltatásával állítjuk elő. A (IX) és a (X) általános képletben A-nak, B-nek, V-nek, W-nek, Z-nek, R-nek, R,-nek, R2-nek és n-nek ugyanaz a jelentése, mint amit az (I) általános képlet értelmezésekor megadtunk, R4 I — 3 szénatomos alkilcsoportol képvisel és Hal halogénatomot — klóratomot vagy brómatomot - jelent. A'(IX) és a (X) általános képletű vegyületeket olyan, önmagában ismert reakciókba vihetjük, amelyek lehetővé teszik a halogénezett származékokon az aromás nukleofii szubsztitúció(ka)t. Ilyen eljárásokat ismertetett Survey, A. R. a munkatársaival (J. Am. Chcm. Soc. 73, 2623 (1951)). Abban az esetben, ha olyan (X) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben az A vagy a B nitrogénatom, az eljárást célszerű fenol jelenlétében megvalósítani, 125 "C és 180*C közötti hőmérsékleten. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben mind A, mind B nitrogénatomot képvisel, Z orto-helyzetben van B-hez képest, az — X - (CH2)„—(CHR)ra—CO - NR3R2 lánc para-I helyzetben van B-hez képest, X R3 - CH-csoportot I képvisel, Rj hidrogénatom, n l-gycl egyenlő, m 0-val egyenlő, V-nek, W-nck, Z-nek, R,-nek és R2-nek pedig ugyanaz a jelentése, mint amit az (I) általános képlet értelmezésekor megadtunk, (XI) általános képletű vegyületek és ZCOC1 általános képletű kloridok reagáltatásával lehet előállítani. Ezekben a képletekben V-nek, W-nek, R,-nek, R2-nek és Z-nek ugyanaz a jelentése, mint az (I) általános képlet értelmezésekor megadtunk. A két vegyület reagáltatását ciklizálás követi. Ezt a reakciót az Armarego, W. L. F. által megadott módon lehet lejátszatni (Fused Pyrimidines, I. rész, Kinazolinok, Intersciences Publishers, Wiley, 1967, 39.0.). Ez az eljárás úgy valósítható meg, hogy (XI) általános képletű vegyületet ZCOCl általános képletű savkloriddal reagáltatunk inert oldószerben, például kloroformban 20 °C és 25 "C közötti hőmérsékleten, majd a keletkezett vegyületet ammónium-acetáttal reagál tatjuk, célszerűen ecetsav jelenlétében, 100 *C és 120 "C közötti hőmérsékleten. Azoknak az (I) általános képletű vegyieteknek az enantiomerjeit, amelyeknek az-X-(CH2)n-(CHR)m-CO - NR|R2 lánca egy vagy két aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, a racém vegyületek szétválasztásával állítjuk elő. Ezt a szétválasztást például királis oszlopon hajtjuk végre kromatográfiás módszerrel Pirkle szerint (Pirkle, W. H. és munkatársai: Asymmetric Synthesis, 1. Academic Press (1983)) vagy méginkább úgy, hogy a szinté-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
