195642. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolin, izokinolin és kinazolin származékok, valamint ezeket az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 195 642 8 zishez kiindulási anyagként királis elővegyületeket al- j kalmazunk. j Az előzőek szerint kapott reakcióelegyeket hagyományosan alkalmazott fizikai műveletekkel, így elpárologtatással, extrahálással, desztillálással, kristályosítással, kromatográfis eljárással, illetve adott esetben vegyi eljárásokkal, például sóképzéssel és a bázis vagy a sav regenerálásával dolgozzuk fel, hogy tiszta állapotban, elkülönítve kapjuk meg az (1) általános képletfl vegyületeket. Abban az esetben, ha van rá lehetőség, a szabad bázis formájában levő (I) általános képletű vegyületeekt ásványi savval vagy szerves savval át lehet alakítani addíciós sókká olyan módon, hogy az adott, (1) általános képletű vegyületct szerves oldószerben, így alkoholban, ketonban, éterben vagy klórtartalmú oldószerben savval reagáltatjuk. Az (1) általános képletű vegyületek, valamint sóik gyógyászati szempontból érdekes tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek hozzákötődnek a periférikus típusú benzodiazepinek receptoraihoz és szorongásosokként, görcsoldókként, valamint az immunodepressziós állapotok kezelésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek perifériás típusú benzodiazepin receptorhelyekhez való affinitását, amelyet Braestrup és munkatársai módszerével lehet meghatározni (Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 74, 3805 (1977)), amelyhez patkányvesemembránokat és ligandumként 3H - PK 11195-öt (N - metil - N - (1 - metil - propil) - 1 - (2 - klór - fenil) - 3 - izokinolin - karboaxamidot) alkalmaztak. Ez az affinitás 0,001 és 1,5 pM közötti érték. A találmány szerinti kompozíciók kissé mérgezőek. Egerek esetében, orálisan alkalmazva, a DL50-értékelc 200 mg/kg felett vannak. A DLJ0-értékeket háromnapos megfigyelést követően Reed J. J. és Muench, H. kumulatív módszerével számítottuk ki (Amer. J. Hyg., 27., 493 (1038)). Különösen érdekesek azok az (I) általános kcplctíi vegyületek, amelyekben V és W egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1 - 3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, Z, amely B-hez képest orto-helyzetben van, olyan fenilcsoportot jelent, amely adott esetben helyettesítve van 1 - 4 szénatomos alkilcsoporttal, 1 - 4 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy tienilcsoporttal; az -X-(CH2)„-(CHR)m-CO-NR,R2 csoport para-helyzetben van B-hez képest; R hidrogénatomot vagy 1 - 3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent; R,és R2 egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent, illetve R, és Rj azzal a nitrogénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódik, piperidin- vagy morfolingyűrűt képez-I hét; X R3 - CH-csoportot, oxigénatomot vagy kén-I atomot jelent, R3 nitrogénatomot képvisel; m 0-va! vagy 1-gyel, n pedig 0-vaI, 1 -gyei vagy 2-vel egyenlő, A pedig = CH-csoportot képvisel B nitrogénatom jelentése mellett, vagy nitrogénatomot képvisel B = CH-csoport jelentése mellett, vagy mind A, mind B nitrogénatomot jelent, és magától értetődik, hogy amikor mind A, mind B nitrogénatomot jelent és Z para-helyzetben van B-hez képest, X nem lehet I R3-CH-csoport, magától értetődik, hogy amikor a I A = CH-csoportot és B nitrogénatomot jelent, a Z orto-helyzetben van B-hez képest, X oxigénatomot, R pedig hidrogénatomot jelent és az m + n összeg különbözik l-től, a 2 - fenil - kinolil - N,N - dimctil- karbonát kivételével. Különösen érdemes megemlíteni a következő vegyületeket:- N,N - dietil - 2 - fenil - 4 - kinazolin - propionsavamid;- N,N - dietil - 2 - (3 - metoxi - fenil) - 4 - kinazolin- propionsavamid; - N,N - dietil - 3 - fenil - I - izokinolin - propionsavamid;- N,N - dietil - 2 - fenil - 4 - kinolin - acetamid;- N,N - dietil - a - metil - 2 - fenil - 4 - kinazolin- propionsavamid;- N - metil - N - fenil - 2 - fenil - 4 - kinazolin - propionsavamid;- 1 - [3 - (2 - fenil - 4 - kinazolinil) - propionil] - piperidin;- N,N - dietil - 2 - (4 - nitro - fenil) - 4 - kinazolin -propionsavamid;- N,N - dietil - a - metil - 3 - fenil - 1 - izokinolin- propionsavamid;- N,N - dietil - o - metil - 2 - fenil - 4 - kinoin - propionsavamid;- N,N - dietil - a - metil - 2 - fenil - 4 - kinolin - propionsavamid (balraforgató);- N,N - dietil - 2 - [3 - (trifluor - metil) - fenil] - 4 - kinazolin - propionsavamid;- N,N - dietil - 2 - tienil - 4 - kinazolin - propionsavamid ;- N,N - dietil - 8 - metil - 2 - fenil - 4 - kinazolin- propionsavamid;- 4 - fenil - 2 - kinolil - dietil - karbamát;- 2 - fenil - 4 - kinazolil - dietil - karbamát;- 3 - fenil - 1 - izokinolil - dietil - karbamát;- 3 - (4 - metil - fenil) - 1 - izokinolil - dietil - karbamát;- N,N - dietil - 2 - [(2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi] - propionsavamid; - N,N - dietil - (2 - fenil - 4 - kinazolinil) - oxi - acetamid;- N,N - dietil - (3 - fenil -1 - izokinolil) - oxi - acetamid;- N,N - dietil - 2 - [(3 - fenil - 1 - izokinolil) - oxi]- propionsavamid;- N,N - dietil - 2 - [(2 - fenil - 4 - kinazolinil) - oxi]- propionsavamid;- N,N - dietil - 2 - [(2 - fenil - 4 - kinazolinil) - oxi]- propionsavamid (jobbraforgató); - N,N - dietil - 2 - [(2 - fenil - 4 - kinolil) - tio] - propionsavamid;- 4 - [3 - (2 - fenil - 4 - kinolil) - propionil] - morfolin;- 2 - (4 - metoxi - fenil) - 4 - kinolil - dietil -karbamát;- 6 -nitro - 2 - fenil -4 - kinolil - dietil - karbamát;- 2 - (4 - metil - fenil) - 4 - kinolil - dietil - karbamát; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
