195642. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolin, izokinolin és kinazolin származékok, valamint ezeket az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
37 195642 38 midban feloldott, 9,63 g mennyiségű dietil-karbamoilkloridból indulunk ki. A kapott terméket szilíciumdioxid-gélen kromatografálva tisztítjuk; eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 4 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk. Diizopropil-éterből végzett átkristályositás után 0,8 g 1 - fenil - 3 - izokinolil - N,N - dietil - karbamátot kapunk, amelynek az olvadáspontja 76 'C. 1 - Fenil - 3 - izokinolinolt a Jones, D. W. által ismertett módszerrel (J. Chem. Soc., 1729 (1969)) lehet előállítani. 40. példa Úgy járunk el, ahogy a 37. példában leírtuk, csak 4,1 g 3 - fenil - 1 - izokinolinolból, 7,5 g trietil-aminból, 10 g dietil - karbamoil - kloridból, valamint 40 cm3 dimetil-formamidból indulunk ki. Szilícium-dioxid-gélen végezzük a kromatografálást; eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 4 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk. Diizopropil-éterből végzett áticrístályositás után 2,7 g 3 - fenil - 1 - izokinolil - N,N - dietil - karbamátot kapunk, amely 81 *on olvad. 3 - Fenil - I - izokinolinolt a Gábriel által ismertetett módszerrel (Chem. Bér., 18, 3471 (1885)) lehet előállítani. 41. példa Úgy járunk el, ahogy a 37. példában ismertettük; azzal a különbséggel, hogy 4,7 g 3 - (4 - metil - fenil) -1 - izokinolinolból, 8,1 g trietil-aminból, valamint 50 cm3 dimetil-formamidban feloldott, 10,8 g mennyiségű dietil - karbamoil - kloridból indulunk ki. A kromatografálást szilícium - dioxid - gélen végezzük; eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 4 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk. Dietil-éterből végrehajtott átkristályositás után 0,6 g 3 - (4 - metil - fenil) - 1 - izokinolil - N,N - dietil - karbamátot kapunk, amelynek az olvadáspontja 98 *C 3 - (4 - Metil - fenil) - 1 - izokinolinolt a Kashara, A. és munkatársai által ismertett módon (Chem. Ind. (London), 16, 666 (1980)) lehet előállítani. 42. példa Úgy járunk el, ahogy a 37. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 100 cm3 dimetil-formamidban levő, 10 g mennyiségű 3 - (4 - metoxi - fenil) - 1 - izokinolinolból, 16 g trietil-aminból és 21,7 g dietil • karbamoil - kloridból indulunk ki. A szilícium - dioxid - gélen végzett kromatografálás során első alkalommal ciklohexán és etil-acetát 1 :1 térfogatarányú elegyével majd második alkalommal toluol és metanol 98 : 2 térfogalarányú elegyével eluálunk. 80 %-os vizes etanolból végzett átkristályositás után 0,7 g 3 - (4 - metoxi - fenil) - 1 - izokinolil - N,N - dietil - karbamátot kapunk, amelynek az olvadáspontja 84 ”C. 3 - (4 - Metoxi-fenil) - 1 - izokinolinolt azzal a módszerrel lehet előállítani, amelyet Boyce, V. T. és munkatársai ismertettek (J. Org. Chem. 31, 3807 (1966)). 43. példa 8 óra 30 percen keresztül forralunk 75 cm3 kloroformban 2,93 g 2 - ((2 - fenil - 4 - kinolil) - oxij - propionsavat és 2,2 cm3 tionil-kloridot. Az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a kapott maradékot 15 perc alatt hozzáadjuk előzőleg 5 'C-ra lehűtött, 100 cm3 metilén-kloridban feloldott, 10,3 cm3 mennyiségű dietil-aminhoz. Az elegyet 1 óra 30 percen keresztül kevertetjük 5-10 °C-on, majd a szerves fázist hatszor 100 cm3 vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bcpnroljuk. A kapott maradékot szilicium-dioxid-ogélcn kromatografáljuk; eluálószerként ciklohexán és etilacetát 50 : 50 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A kapott maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk át. Ilyen módon 2,09 g N,N - dietil - ((2 - fenil- 4 - kinolil) - oxi] - propionsavamidot kölünílünk el, amelynek az olvadáspontja 130 °C. 2 - [(2 - Fenil - 4 - kinolil) - oxi] - propionsavat úgy lehet előállítani, hogy a megfelelő etil-észtert elszappanosítjuk normál nátrium - hidroxid - oldattal. Ennek a vegyületnek az olvadáspontja 124 °C. Etil - 2 - [(2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi] - propionátot a következő módon lehet előállítani: 200 cm3 metil - etil - ketonban szuszpcndált 6,63 g 2 - fenil - 4 - kinolinolhoz és 8,3 g kálium-karbonáthoz hozzáadunk cseppenként 4,3 g 2 - bróm - etil - propionátot. Az elegyet három óra hosszat forraljuk, majd visszahűtjük a környezet hőmérsékletére (körülbelül 20 ”C-ra). Az oldhatatlan anyagot szűréssel, az oldószereket pedig csökkentett nyomáson végzett elpárologtatóssal eltávolítjuk. A maradékot felvesszük 100 cm3 40-70 °C-on forró petroléterrel, majd szűrünk. Ilyen módon 9,2 g etil - 2 - [2 - fenil - 4 - kinolil)-oxi]- propionátot különítünk el, amely 80 °C-on olvad. 44, példa 20 cm3 kloroformban három órán keresztül forralunk 1,1 g 4 - [(2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi] - butánsavat és 0,53 cm3 tionil-kloridot. Az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékhoz ezután hozzáadunk 20 cm3 kloroformot, és cseppenként, kevertetés közben 2,2 cm3 dietil-amint. Az elegyet két órán át kevertetjük a környezet hőmérsékletén (mintegy 20 °C-on), mad az oldószereket eltávolítjuk csökkentett nyomáson, és a maradékot felvesszük 50 cm3 vízzel és 50 cm3 etil-acetáttal. A vizes fázist háromszor 20 cm3 etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat összegyűjtjük, 50 cm3 vizzeí mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk; eluálószerként ciklohexán és etilacetát 50 : 50 tcrfogataranyii elegyet alkalmazzuk. A kapott maradékot felvesszük acetonban, és dictiléteres sósavoldat hozzáadása után 0,47 g N, N - dietil - 4 [(2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi] - butánsavamid - hidrokloridot kapunk, amelynek az olvadáspontja 140 *C. 4 - [(2 - Fenil - 4 - kinoil) - oxi] - butánsavat a következőképpen lehet előállítani: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
