195642. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolin, izokinolin és kinazolin származékok, valamint ezeket az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
39 195 642 40 1.4 - [(2 - Fenil - 4 - kinolil) - oxi] - butanol előállítása 30 cm3 metanolhoz keverés közben hozzáadunk kis darabokban 0,713 g nátriumot. A keverést 10 percen keresztül folytatjuk a környezet hőmérsékletén (körülbelül 20*C-on), majd beadagolunk 24,8 cm3 1,4 - butándiolt. Az elegy hőmérsékletét ezt követően egészen 160 *C-ig növeljük abból a célból, hogy desztillálással cllávolítsuk a metanolt, és az clcgyct ezen a hőmérsékleten tartjuk 55 percen keresztül. Az elegyet ezt követően lehűtjük 100 "C-ra, és nitrogénatmoszférában hozzáadunk 30 mg rézport, majd keverés közben, kis mennyiségekben 30 perc alatt 7 g 4 - bróm - 2 - fcnil - kinolint. Az elegyet ezután két óra hosszat 160 “C-on tartjuk, majd visszahűtjük a környezeti hőmérséletre (mintegy 20 “C-ra). Felvesszük a reakcióelegyet vízzel, a rezet szűréssel távolítjuk el, majd a szűrletet kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ciklohexán és etilacetát 70 : 30 térfogatarányú elegyéből végzett két átkristályosilás után 2,83 g [(2 - fcnil 4 - kinolil) - 4 - oxi] - butanolt különítünk el, amelynek az olvadáspontja 112 *C. 4 - Bróm - 2 - fenil - kinoint iCaslow és munkatársai módszerével (J. Amer. Chem. SOc., 72. 1723 (1950)) lehet előállítani. 2.4 - [(2 - Fenil - 4 - kinolil) - oxi] - butánsav előállítása 5 cm3 90 %-os ecetsavban feloldott 2,25 g krómoxidhoz 5 “C-ra való hűtés után lassú ütemben hozzáadunk 10 cm3 jégecetben feloldott 2,20 g mennyiségű [(2 - fenil - 4 - kinolil) - 4 - oxi] - butanolt. Hagyjuk, hogy az elegynek a hőmérséklete mintegy 20*C-ra emelkedjék, majd az elegyet ezen a hőmérséleten kevertetjük egy óra hosszat. Ezután az elegyhez hozzáadunk 50 cm3 etanolt, az oldószereket elpárologtatjuk csökkentett nyomáson, a maradékot felvesszük 100 cm3 vízzel, az oldhatatlan anyagot szűrjük és többször mossuk vízzel. Ezt a nem oldódott anyagot felvesszük 15 cm3 normál nátrium-hidroxid-oldattal, és az így kapott elegyet forraljuk két órán keresztül. Az oldhatatlan anyagot eltávolítjuk szűréssel és a szűrletet megsavanyítjuk jégecet beadagolásával. A kapott csapadékot szűrjük. Ilyen módon 0,740 g 4 - [(2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi] - butánsavat kapunk, amelynek az olvadáspontja 264 “C. 45. példa Úgy járunk el, ahogy a 44. példában leírtunk; azzal a különbséggel, hogy 100 cm3 kloroformban feloldott 1,25 g 3 - {(2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi] - propionsavból és 1,25 cm3 tionil-kloridból, valamint 2,66 cm3 dietilaminból indulunk ki. A maradékot szilícium-dioxidgélen kromatografáljuk; eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 50 : 50 térfogatarányú elegyét használjuk. Ilyen módon 0,43 g N,N - dietil - 3 - [(2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi] - propionsavamidot kapunk, amely 94 °C-on olvad. 3 - ((2 - Fcnil - 4 - kinolil) - oxi) - propionsavat - amelynek az olvadáspontja 172 °C - ((2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi] - propanol oxidálásával lehet előállítani. Magát a [(2 fenil - 4 - kinolil) - oxi] - propanoit úgy lehet előállítani, hogy 4 - bróm - 2 - fenil - kinolint reagáltatunk 1,3-propándiol mononátriumsójával aszerint a módszer szerint, amelyet a 44. példában ismertettünk a 4 - [(2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi] - butánsav előállításával kapcsolatban. 46. példa 200 cm3 2-butanonban szuszpcndálunk 4,42 g 4 - fenil - 2 - kinolinolt 5,52 g kálium-karbonátot, valamint 0,95 g kupro-jodidot. Ehhez a szuszpenzióhoz állandó keverés közben hozzáadunk 3,3 g N,N - dietil- 2 - klór - acetamidot. Az elegyet 21 órán keresztül forraljuk. Miután az elegy a környezet hőmérsékletére (körülbelül 20*C-ra) hűlt, üvegszűrőn leszűrjük az oldatba nem ment anyagot, majd csökkentett nyomáson szárazra párolunk. A kapott maradékot szilícium - dioxid - gélen kromatografáljuk; eluálószerként ciklohexán és etilacetát 50 : 50 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Ilyen módon 3,9 g N,N - dietil - (4 - fenil - 2 - kinolil)- oxi - acetamidot kapunk, amelynek az olvadáspontja diizopropil-éterből végrehajtott átkristályosítás utáni 00 “C. 47. példa 22 órán keresztül forralunk egy olyan elegyet, amely 70 cm3 2-butanonban 4,45 g 2 - fenil - 4 - kinazolinolt, 3,3 g N,N - dietil - klór acetamidot, 4,25 g nátrium-karbonátot, valamint 1 g kupro-jodidot tartalmaz. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékhoz hozzáadunk 100 cm3 vizet, majd ammonium - hidroxid - oldattal végzett lúgosítás után a vizes fázist háromszor 100 cm3 metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilícium - dioxid - gélen kromatografáljuk; eluálószerként ciklohexán és etilacetát 1 : 1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Diizopropil-éterből végrehajtott átkristályosítás után 4 g N,N - dietil - (2 - fenil - 4 - kinazolinil) - oxi - acetamidot kapunk, amely 113 *C-on olvad. 48. példa Úgy járunk el, ahogy a 47. példában leírtuk, azzal a különbséggel, hogy 70 cm3 2-butanonban levő 4,45 g 4 - fenil - 2 - kinazolinolból, 6,6 g N,N - dietil - klór - acetamidból, 4,25 g nátrium-karbonátból, valamint 1 g kupro-jodidból indulunk ki. A kromatografálást szilícium - dioxid - gélen hajtjuk végre; eluálószerként etil-acetátot alkalmazunk. Diizopropil-éterből végzett átkristályosítás után 1 g N,N - dietil - (4 - fenil - 2 - kinazolil) - oxi - acetamidot kapunk, amelynek az livadáspontja 88 “C. 49.példa Úgy járunk el, ahogy a 47. példában leírtuk, azzal a különbséggel, hogy 100 cm3 2-butanonban levő 5,1 g 3 - fenil -1 - izokinolinoiból, 3,9 g N,N - dietil - klór 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
