195642. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolin, izokinolin és kinazolin származékok, valamint ezeket az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
35 195642 36 fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd' csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó szilárd anyagyot 20 cm3 etil-acetát és 50 cm3 diizopropim-éter elegyéből átkristályosítjuk. Ilyen módon 6,7 g N,N - dietil - 3 - ( - amino - 3 - metil - benzoil) - propionsavamidot kapunk, amely 104 ’C-on olvad. 33. példa 15 cm3 dimetil-formamidban szuszpendált 2,21 g 2- fenil - 4 - kinolinolhoz hozzáadunk nitrogénatmoszférában 2,1 cm3 trietil-amint, majd 2,03 g N, N - dietil- karbamoil - kloridot. Az elegyet 13 órán keresztül 70 *C-on tartunk, majd 400 cm3 jeges víz és 400 cm3 kloroform elegyébe folyatjuk. Az oldhatatlan anyagokat eltávolítjuk szűréssel, a szerves Tázist mossuk vízzel, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dictil-éteres közegben átalakítjuk hidrokloriddá, majd ezt az 1 g mennyiségű nyers hidrokloridot felvesszük 200 cm3 vízben és 5 cm3 koncentrált nátrium-hidroxid-oldatban. Az fgy kapott lúgos fázist kétszer 100 cm3 dietiléterrel extraháljuk. Az éteres fázist hatszor 50 cm3 vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék anyagot felvesszük dietil-éterben, majd dietil-éteres sósavoldat hozzáadását követően 1,28 g N,N - dietil - 2 - fenil - 4 - kinolil - karbamát - hidrokloridot kapunk, amely 120*C-on olvad. 2 - Fenil - 4 - kinolinolt Hauser, C. és Reynold, A. módszere szerint lehet előállítani (J. A. C. S. 70,2402- 2404 (1948)): 34. példa 4,42 g 2 - fenil - 4 - kinolinolból, 4,2 cm3 trietilaminból, valamint 30 cm3 dimetil-formamidban feloldott, 4,42 g mennyiségű 1 - (klór - karbonil) - piridinből indulunk ki, és úgy járunk el, ahogy a 33. példában leírtuk. A kapott maradékot úgy tisztítjuk, ahogy a 33. példában, felvesszük dietil-éterben, majd- dietil-éteres sósavoldat hozzáadása után - 2,56 g 2- fenil - 4 - kinolil -1 - piperidinkarboxilát-hidrokloridot kapunk, amelynek az olvadáspontja 120 'C. 35. példa Úgy járunk el, ahogy a 33. példában leírtuk, de 2,47 g 4 - fenil - 2 - kinolinolból, 2,33 cm3 trietil-aminból, 2,47 g 1 - (klór - karbonil) - piridinbő! és 30 cm3 dimetil-formamidból indulunk ki. A kapott maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk szilícium - dioxid - gélen. Eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 80 :20 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Ilyen módon 0,51 g 4 - fenil - 2 - kinolil -1 - piperidinkarboxilátot különítünk el, amely 85 "C-on olvad. 4 - Fenil - 2 - kinolinolt a Hauser, C. és Reynolds, A. által ismertetett eljárással (JACS, 70, 2402-2404 (1948)) lehet előállítani. 36. példa Úgy járunk el, ahogy a 33. példában leírtuk, de 3,54 g 4 - fenil - 2 - kinolinolból, 2,2 g N,N - dietil - karbamoil - kloridból, 3,36 cm3 mennyiségű, 60 cm3 dimetil-formamidban feloldott trietil-aminból indulunk ki. A kapott maradékot szilícium-dioxid-gélen végrehajtott kromatografálással tisztítjuk; eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 80 :20 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A kapott maradékot (1,2 g) aceton és víz 1 :3 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk át. Ilyen módon 0,83 g 4 - fenil - 2 - kinolil - N,N - dietil - karbamátot kapunk, amelynek az olvadáspontja 64 *C. 37.példa 100 cm3 dimetil-formamidban feloldott 10 g menynyiségű 4 - fenil - 2 - kinazolinolhoz 60 *C-on hozzáteszünk négy részletben és 24 órás időközökben 38 cm3 trietil-amint és 34,5 cm3 dietil-karbamoil-kloridot. Miután az elegy lehűlt, hozzáadunk 300 cm3 vizet és a vizes fázist háromszor 200 cm3 metilén-kloriddal extraháljuk. Az oldórzer elpárologtatósa után a viszszampradó szilárd anyagot felvesszük 100 cm3 dietiléterrel, majd szűrést követően ismét bepárolunk. A maradékot feloldjuk 100 cm3 meleg etil-acetátban, majd szűrés után elpárologtatjuk az oldószert. Ilyen módon 4 g nyersterméket kapunk, amelyet izopropanolból átkristályosítunk. 2,5 g 4 - fenil - 2 - kinazolinil - N,N - dietil - karbamát keletkezik, amelynek az olvadáspontja 112 *C. 4 - Fenil - 2 - kinnazolinolt a Gábriel által ismertett eljárással (Bér., 29, 1310 (1896)) lehet előállítani. 38. példa Úgy járunk el, ahogy a 37. példában leírtuk, csak 10 g 2 - fenil - 4 - kinazolinolból, 50 cm3 trietil-aminból és 100 cm3 dimetil-formamidban feloldott 45,5 cm3 dietil - karbamoil - kloridból indulunk ki. A nyerstermék tisztítását többszöri, szilicium - dioxid - gélen végrehajtott kromatografálással hajtjuk végre. Először ciklohexán és etil-acetát 95 :5 térfogatarányú elegyét, majd kloroform és metanol 95 :5 térfogatarányú elegyét, végül ciklohexán és dietilamin 95 :5 térfogatarányú elegyét használjuk eluálószerként. A petroléterből végzett utolsó átkristályosítást követően 1,2 g 2 - fenil - 4 - kinazolinil - N,N - dietil - karbamátot kapunk, amelynek az olvadáspontja 54 “C. 2 - Fenil - 4 - kinazolinolt olyan módon lehet előállítani. ahogy Stephen leírta (J. Chcm. Soc., 4420 (1956)). 39. példa Úgy járunk el, ahogy a 37. példában ismertettük; azzal a különbséggel, hogy 3,5 g l - fenil - 3 - izokinolinolból, 7,2 g trietil-aminból és 35 cm3 dimetil-forma-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
