195642. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolin, izokinolin és kinazolin származékok, valamint ezeket az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
33 195642 34 N,N - dietil - 3 - (2 - amino - 5 - metoxi - benzii) - propionsavamidból, 1,9 g benzoil-kloridból, 2,7 g trietil-aminból és 20 cm3 kloroformból, majd 5 g ammónium-acclálból cs 5 cm3 ccctsavból indulunk ki. Szilícium-dioxid-gélen végezzük a kromatografálást; eluálószerként etil-acetátot alkalmazunk. Diizopropil-éterből végzett átkristályosítás után 0,64 g N,N - dietil - 6 - metoxi - 2 - fenil - 4 - kinazolin - propionsavamidot kapunk, amelynek az olvadáspontja 144 CC. N,N - Dietil - 3 - (2 - amino - 5 - metoxi - benzoil) - propionsavamidot a következő eljárással lehet előállitani: , 72 órán keresztül a környezet hőmérsékletén (mintegy 20 C’C-on) keverjük 11,2 g 5 - metoxi - indol, 16,4 g akrilsav, 11 cm3 ecetsav és 11 cm3 ecetsavanhidrid elegyét. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékot felvesszük 200 cm3 normál nátriumhidroxid-oldatban, a kapott elegyet kevertetjük, szűrjük, majd a benne levő oldhatatlan anyagot 100 cm3 normál nátrium-hidroxid-oldattal kimossuk. A vizes fázist pH = I értékre savanyítjuk, majd a benne levő oldhatatlan anyagot háromszor 100 cm3 kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szántjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékként kapott anyagot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk; eluálószerként kloroform és metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Ilyen módon 4,6 g 5 - metoxi - 3 - indol - popionsavat kapunk, amelynek az olvadáspontja 128 *C. Nitrogénatmoszférába helyezünk 40 cm3 vízmentes tetrahidrofuránban levő 8 g mennyiségű 5 - metoxi - 3 - indol - propionsavat, majd ehhez az elegyhez kis részletekben hozzáadunk 7,1 g karbonil-diimidazolt, majd az így kapott elegyet a környezet hőmérsékletén (hozzávetőlegesen 20C*C-on) kevertetjük egy óra hosszat. Hozzáadunk az elegyhez 13,4 g dietil-amint, majd tovább folytatjuk a keverést még két órán kereszäül. Az elegyhez ezután hozzáadunk 200 cm3 vizet és háromszor 100 cm3 etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szántjuk, szűrjük, majd a szűrlctct csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot dietil-éterből kristályosítjuk ki és 8 g N,N - dietil - 5 - metoxi - 3 - indol - propionsavamidot kapunk, amely 80 C'C-on olvad. Levegőáram alá helyezünk 1 g kupro-kloridot, 2,5 cm3 piridint és 60 cm3 melilén-kloridot. 15 perc eltelte után az elegyhez hozzáadunk 7,7 g N,N - dietil - 5 - metoxi - 3 - indol - propionsavamidot 60 cm3 metilénkloridban feoldva, majd az így kapott elegyet 20 óra hosszat kevertetjük a környezet hőmérsékletén (hozzávetőlegesen 20 *C-on). Az elegyhez hozzáadunk 10 g szilícium-dioxidot, majd keverés és szűrés után a kapott szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradék terméket szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk; eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 1 :1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk először, majd etil-acetáttal eluálunk. Az összegyűjtött 3,8 g anyagot 80 *C-on, 30 percen át 25 cm3 ctanollal, 2,5 cm3 vízzel és 2,5 cm3 koncentrált nátrium-hidroxidoldattal kezeljük. Az etanolt elpárologtatjuk csökkentett nyomáson, majd a maradékhoz hozzáteszünk 100 cm3 vizet és a vizes fázist háromszor 50 cm3 dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és a szűrletet, amelyet a szárítást követő szűréskor kapunk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ilyen módon 1,5 g N,N - dietil - 3 - (2 - amino - 5 - metoxi - benzoil) - propionsavamidot kapunk olajszerű anyag formájában, amelyet minden további művelet alkalmazása nélkül, a kapott formában használunk fel. 32. példa Úgy járunk el, ahogy a 28. példában ismertettük, de 2,62 g N,N - dietil - 3 - (2 - amino - metil - benzoil)- propionsavamidból, 2,5 cm3 benoil-kloridból, 6,6 cm3 trictil-aminból, 30 cm3 kloroformból; majd 10 g ammónium-acetátból és 10 cm3 ccetsavból indulunk ki. Szilicium-dioxid gélen végezzük a kromatografálást; az alkalmazott eluálószer ciklohexán és etilacetát 1 :1 térfogatarányú elegye. A terméket Öiizopropil-étcrből átkristályositva 1,95 g N,N - dietil - 8 - metil - 2 - fenil - 4 - kinazolin - propionsavamidot kapunk, amely 80 ’C-on olvad. N,N - Dietil - 3 - (2 - amino - 3 - metil - benzoil) - propionsavamidot a következő módon lehet készíteni: A környezeti hőmérsékleten - mintegy 20 °C-on- kevertetünk 48 órán keresztül 26,2 g 7-metil-indolt, 30 cm3 akrilsavat, 10 cm3 ecctsavanhidridct és 20 cm3 ecetsavat. Az oldószereket elpárologtatjuk és a maradékot szilicium-dioxid-gélen kromatografáljuk; eluálószerként kloroformot alkalmazunk. 14 g 7 - metil - 3 - indol - propionsavat kapunk, amelynek az olvadáspontja 1IÖ *C. Nilrogénatmoszréra alá helyezünk 17 g 7 - metil - 3 - indol - propionsavat és 100 cm3 vízmentes tetrahidrofuránt. Az elegyhez hozzáadunk kis részletekben 17,2 g karbonil-diimidazolt, az elegyet egy óra hosszat kevertetjük, majd hozzáadunk 45 cm3 dietil-amint és a keverést még két órán keresztül folytatjuk. Az elegyhez hozzáadunk 300 cin5 vizel és a vizes elegyet először 300 cm3, majd kétszer 100 cm’ etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük 100 cm3 dietil-éterrel, majd szűrést és szárítást követően 18,8, N,N-dietil - 7 - metil - 3 - indol - propionsavamidot kapunk, amelyet ismét oldatba viszünk, 350 cm3 metanollal. Az elegyhez hozzáadunk 47 g 250 cm3 vízben feloldott nátrium-metaperjodátot, majd az elegyet 24 órán keresztül kevertetjük. Az elegyet szűrjük, a szűrletet 250 cm3 vízzel hígítjuk és háromszor 250 cm3 metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradék anyagot felvesszük 200 cm3 etanolban és 20 cm3 koncentrált sósavoldatcan. Az elegy komponenseit 72 óra hosszat érintkeztetjük a környezet hőmérsékletén (mintegy 20 ’C-on), majd az etanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk « a maradékhoz hozzáadunk 200 cm’ vizet, n vizes fázist mossuk dietil-éterrel, pH-11 értékűre lúgositjuk, majd extraháljuk kétszer 100 cm3 dietil-éterrel. A szerves 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
