195642. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolin, izokinolin és kinazolin származékok, valamint ezeket az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
31 195 642 32 A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A nyersterméket szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk; eluálószerként ciklohexán és etil-acetát I : I térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. 1,2 g anyagot kapunk, amelyet diizopropii-éterből kristályosítunk át. Az így kapott 0,75 g N,N - dietil - 2 - [3 - (trifluor - metil) - fenil] - 4 - kinazolin - propionsavamid 115 'C-on olvad 1 N.N - Dietil - 3 - (2 - amino - bcnzoil) - propionsavamidot a következő módon lehet készíteni: Gyenge levegőáram fenntartása mellett beleteszünk 0,5 g kupro-kloridot és 1,22 cm3 piridint 20 cm3 metilén-kloridba. 15 perc eltelte után cseppenként hozzáadunk az elegyhez egy olyan oldatot, amely 30 cm3 metilén-kloridban feloldva N,N - dietil - 3 - indol - propionsavamidot tartalmaz, és az elegyet 20 órán keresztül kevertetjük, a levegőáram fenntartása mellett. A szerves oldatot 50 cm3 telített ammónium-kloridoldattal mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük 40 cm3 etanolban és 10 cm3 5 normál nátrium-hidroxid-oldatban. Az elegyet 1 órán keresztül kevertetjük a környezet hőmérsékletén (hozzávetőlegesen 20 ’C-on), majd az elegyhez 100 cm3 vizet adunk és a vizes fázist háromszor 100 cm3 dietil-éterrel extraháljuk. Az étert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a kapott maradékot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk; eluálószerként etil-acetátot alkalmazunk. 2,22 g N,N - dietil - 3 - (2 - amino - benzoil) - propionsavamidot kapunk olajszerű anyag formájában, amelynek a deutero-kloroformban felvett proton NMR-spektruma a következőkkel jellemezhető: CH2 - CH} 8 : 1,1 és 1,3 ppm N - CH} 8:3,3 ppm Ar-CO-C//2 8 : 3,3 ppm- CH2 - CO - 8 : 2,8 ppm Aromás H„ 8 : 7,9 ppm H4 8 : 7,4 ppm H3 éa Hs 8 : 6,7 ppm N,N - Dietil - 3 - indol - propionsavamidot a Johnson, H. E. és munkatársai által ismertetett módon (J. Org. Chem. 28, 2030 (1963)) lehet előállítani. 29. példa Úgy járunk el, ahogy a 28. példában leírtuk, de 1,15 g 2-tiofénsavból és 10 cm3 tionil-kloridból, majd 1,9 cm3 trietil-aminból, 1,11 g N,N - dietil - 3 - (2 - amino - benzoil) - propionsavamidból és 20 cm3 kloroformból, majd végül 5 g ammónium-acetátbó! és 5 cm3 ecetsvból indulunk ki. A kromatografálást szilíciumdioxid-gélen hajtjuk végre; eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyét akalmazzuk. Ilyen módon 0,83 g N,N - dietil - 2 - tienil - 4 - kinazolin - propionsavamidot kapunk, amelynek az olvadáspontja 106 'C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 propionsavamidból, 1,98 g benzoil-kloridból, 4,2 cm3 trietil-aminból és 20 cm3 kloroformból, majd 5 g ammónium-acetátból és 5 cm3 ecetsavból indulunk ki. A szilícium-dioxid-gélen végzett kromatograíalás során az eluálást ciklohexán és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyével hajtjuk végre. Etil-acetátból végrehajtott átkristályosítás után 1,32 g N,N - dietil - 6- bróm - 2 - fenil - 4 - kinazolin - propionsavamidot kapunk, amelynek az olvadáspontja 146 *C. N.N - Dietil - 3 - (2 - amino - 5 - bróm - benzoil)- propionsavamidot a következő módon állithaunk elő: 72 órán keresztül környezeti hőmérsékleten (mintegy 20 ’C-on) kevertetjük 13,7 g 5 - bróm - indol, 15 cm3 akrilsav, 10 cm3 ecetsav és 10 cm3 ecetsavanhidrid elegyét. Eltávolítjuk az oldószereket csökkentett nyomáson, majd a maradékot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk; eluálószerként először kloroformot, majd kloroform és metanol 98 : 2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. 13 g terméket nyerünk, amelyet nitrogénalmoszférában felvesszük 60 cm3 vízmentes tetrahidrofuránban, majd hozzáadunk 12,5 g karbonildiimidazolt és az elegyet egy órán keresztül kevertetjük. Az elegyhez ezután hozzáteszünk 15 cm3 dietilamint és a komponenseket érintkezésben tartjuk egymással 20 órán keresztül. Eltávolítjuk az oldószereket csökkentett nyomáson, majd a maradékhoz hozzáteszünk 100 cm3 vizet és a vizes fázist először kétszer 100 cm3 etil-acetáttal, majd kétszer 100 cm3 dietil-éterrel exlraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterből átkristályosítva 7,8 g N,N - dietil - 5 - bróm - 3 - indol - propionsavamidot kapunk, amely 128 *C-on olvad. Levegőáramban bemérünk 0,5 g kupro-kloridot, 1,22 g piridint és 30 cm3 metilén-kloridot. Az elegyhez ezt követően hozzáadunk egy olyan oldatot, amely 60 cm3 metilén-kloridban feloldva 7,5 g N,N - dietil - 5- bróm - 3 - indol - propionsavamidot tartalmaz. Az elegyet 24 órán keresztül kevertetjük, majd beadagolunk ismét 0,5 g kupro-kloridot és 1,5 cm3 piridint, majd az elegyet további 24 órán keresztül kevertetjük. Ezután beadagolunk 10 g szilícium-dioxidot, majd szűrést követően a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradék anyagot felvesszük 50 cm3 etanolban, 5 cm3 vízben és 5 cm3 koncentrált vizes nátriumhidroxid-oldatban. Az elegyet 15 percen keresztül 80 *C-on tartjuk, majd csökkentett nyomáson eltávolítjuk az etanolt. A maradékhoz hozzáadunk 50 cm3 vizet és a vizes fázist háromszor 100 cm3 dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist .magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk; eluálószerként először ciklohexán és etil-acetát I : 1 térfogatarányú elegyét, majd etil-acetátot használunk. Ilyen módon 1,93 g N,N - dietil - 3 - (2 - amino - 5 - bróm - benzoil) - propionsavamidot kapunk, amely 120 *C-on olvad. 30. példa Úgy járunk el, ahogy a 28. példában leírtuk, de 1,72 g N,N - dietil - 3 - (2 - amino - 5 - bróm - benzoil) - 65 31. példa Úgy járunk el, ahogyan a 28. példában, de 1,5 g 17
