195642. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolin, izokinolin és kinazolin származékok, valamint ezeket az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
29 195 642 30 Úgy járunk el, ahogy a 28. példában leírtuk, de 1,72 g N,N - dietil - 3 - (2 - amino - 5 - bróm - benzoil) - propionsavamidból, 1,98 g benzoil-kloridból, 4,2 cm3 trietil-aminbói és 20 cm3 kloroformból, majd 5 g ammónium-acetátból és 5 cm3 ecetsavból indulunk ki. A szilícium-dioxid-géten végzett kromatograíülás során az cluálást ciklohcxán és etil-acetát I : I terfogatarányú elegyével hajtjuk végre. Etil-acetátból végrehajtott átkristályosítás után 1,32 g N,N - dietil - 6- bróm - 2 - fenil - 4 - kinazolin - propionsavamidot kapunk, amelynek az olvadáspontja 146 *C. N,N - Dietil - 3 - (2 - amino - 5 - bróm - benzoil)- propionsavamidot a következő módon állithaunk elő: 72 órán keresztül környezeti hőmérsékleten (mintegy 20 *C-on) kevertetjük 13,7 g 5 - bróm - indol, 15 cm3akrilsav, 10 cm3 ecetsav és 10cm3ecetsavanhidrid elegyét. Eltávolítjuk az oldószereket csökkentett nyomáson, majd a maradékot szilicium-dioxid-gclcn kromatografáljuk; eluálószerként először kloroformot, majd kloroform és metanol 98 :2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. 13 g terméket nyerünk, amelyet nitrogénatmoszférában felvesszük 60 cm3 vízmentes tetrahidrofuránban, majd hozzáadunk 12,5 g karbonildiimidazolt és az elegyet egy órán keresztül kevertetjük. Az elegyhez ezután hozzáteszünk 15 cm3 dietilamint és a komponenseket érintkezésben tartjuk egymással 20 órán keresztül. Eltávolítjuk az oldószereket csökkentett nyomáson, majd a maradékhoz hozzáteszünk 100 cm3 vizet és a vizes fázist először kétszer 100 cm3 etil-acetáttal, majd kétszer 100 cm3 dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterből átkristályosítva 7,8 g N,N - dietil - 5 - bróm - 3 - indol - propionsavamidot kapunk, amely 128 *C-on olvad. Levégőáramban bemérünk 0,5 g kupro-kloridot, 1,22 g piridint és 30 cm3 metilén-kloridot. Az elegyhez ezt követően hozzáadunk egy olyan oldatot, amely 60 cm3 metilén-kloridban feloldva 7,5 g N,N - dietil - 5- bróm - 3 - indol - propionsavamidot tartalmaz. Az elegyet 24 órán keresztül kevertetjük, majd beadagolunk ismét 0,5 g kupro-kloridot és 1,5 cm3 piridint, majd az elegyet további 24 órán keresztül kevertetjük. Ezután beadagolunk 10 g szilicium-dioxidot, majd szűrést követően a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradék anyagot felvesszük 50 cm3 etanolban, 5 cm3 vízben és 5 cm3 koncentrált vizes nátriumhidroxid-oldatban. Az elegyet 15 percen keresztül 80 *C-on tartjuk, majd csökkentett nyomáson eltávolítjuk az etanolt. A maradékhoz hozzáadunk 50 cm3 vizet és a vizes fázist háromszor 100 cm3 dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk; eluálószerként először ciklohexán és etil-acetát 1 : I térfogatarányú elegyet, majd etil-acctátot használunk. Ilyen módon 1,93 g N,N - dietil - 3 - (2 - amino - 5 - bróm - benzoil) - propionsavamidot kapunk, amely 120 *C-on olvad. 30. példa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Ar-CH2 Ar-CH2C7/2-C7/2-CH2-COOH c//2-cooh h3 8 : 1,83 ppm 8 :2,37 ppm 8 :7,59 ppm 8 :3,16 ppm 27. példa 100 cm3 kloroformban szuszpendált 2,5 g mennyiségű 2 - fenil - 4 - kinolin - propionsavhoz hozzáadunk 3,78 cm3 trietanol-amint, majd — nitrogénatmoszférában, miután az elegyet IO*C-ra lehűtöttük — 1.24 g etil - klór - formiátot. A rcakcióclcgyet ezután 40 percen át kevertetjük a környezet hőmérsékletén (mintegy 20 °C-on), majd beadagolunk kis mennyiségekben 1,05 g N - metil - 2 - bután - amint. Az elegyet 20 órán keresztül kevertetjük a környezet hőmérsékletén (mintegy 20 ’C-on), majd csökkentett nyomáson elpárologtatjuk az oldószert. A maradékot felvesszük clil-acctáttal, a szerves fázist nátrium-karbonát telitett vizes oldatával mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot nyomás alatt kromatográfáljuk szilícium - dioxid - gélen. Először ciklohexán, toluol és dietil-amin 80 :15 :5 térfogatarányú elegyével, majd ciklohexán, toluol és dietil-amiii 90 :7,5 :2,5 térfogatarányú clcgyévcl, végül hexán és etil-acetát 50 :50 térfogatarányú elegyével eluáljunk. A kapott maradékot felvesszük acetonnal, majd dietil-éteres sósavoldat beadagolása után nyers hidroklorid alakjában különítjük el a terméket, amelyet izopropanol és diizopropil-éter elegyéből át kristályosítunk. A sóból 2 normal nátrium-hidroxid alkalmazásával felszabadítjuk a bázist, majd ctil-acctátos extrahálást és csökkentett nyomáson végzett bepárlást követően 0,45 g N - metil - N - (1 - metil - propil) - 2 - fenil - 4 - kinolin - propionsavamidot kapunk olajszerű anyagy formájában, amelynek a deuterokloroformban felvett proton NMR-spcktruma a következőkkel jellemezhető: Ar - CH2 ~ CHj 8: 3,52 ppm-CH2-CO-N 8:2,78 ppm N -CH3 8 : 2,56-2,78 ppm H, 8 : 7,73 ppm 1 28. példa 20 órán keresztül forraljuk 1,71 g méta - (trifluor - metil) - benzoesav és 20 cm3 tionil-klorid elegyét. Csökkentett nyomáson eltávolítjuk a tionil-klorid feleslegét. majd felvesszük a maradékot 20 cm3 kloroformbn és 1,9 cm3 trietil-aminban és hozzáadunk 11,1 g N,N - dietil - 3 - (2 - amino - benzoil) - propionsavamidot. A komponenseket egy órán keresztül érintkeztetjük a környezet hőmérsékletén (körülbelül 20 ”C-on), majd csökkentett nyomáson elprologtatjuk a kloroformot, a maradékot felvesszük dietil-éterrel, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot összekeverjük 5 cm3 ecctsavval és 5 g nmmóniurnacetáttal, majd az elegyet hat órán át 100 *C-oii tartjuk. Csökkentett nyomáson eltávolítjuk az ecetsvat, a maradékhoz hozzáadunk 50 cm3 vizet és az elegyet háromszor 50 cm3 etil-acetáttal extraháljuk. 16
