195642. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolin, izokinolin és kinazolin származékok, valamint ezeket az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
27 195 642 28 indulunk ki. Ilyen módon 4 g 2 - fenil * 4 - kinolin - pentánsavat különítünk el, amelynek a deutero-kloro; iormban felvett proton NMR-spektruma a kővetke- i zőkkel jellemezhető: Ar-CH, Ar - CH1CH1 - CH2 -CHj-COOH CH2 — COOH H, 8 :3,16 ppm 8 : 1,83 ppm 8 :2,37 ppm 8 :7,59 ppm 27. példa 100 cm3 kloroformban szuszpendált 2,5 g mennyiségű 2 - fenil - 4 - kinolin - propionsavhoz hozzáadunk 3,78 cm3 trietanol-amint, majd - nitrogénatmoszférában, miután az elegyet 10*C-ra lehűtöttük - 1,24 g etil - klór - formiátot. A reakcióelegyet ezután 40 percen át kevertetjük a környezet hőmérsékletén (mintegy 20 *C-on), majd beadagolunk kis mennyiségekben 1,05 g N - metil - 2 - bután - amint. Az elegyet 20 órán keresztül kevertetjük a környezet hőmérsékletén (mintegy 20 ’C-on), majd csökkentett nyomáson elpárologtatjuk az oldószert. A maradékot felvesszük etil-acetáttal, a szerves fázist nátrium-karbonát telített vizes oldatával mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot nyomás alatt kromatografáljuk szilícium - dioxid - gélen. Először ciklohexán, toluol és dietil-amin 80 :15 :5 térfogatarányú elegyével, majd ciklohexán, toluol és dietil-amin 90 :7,5 :2,5 térfogatarányú elegyével, végül hexán és etil-acetát 50 :50 térfogatarányú elegyével eluáljunk. A kapott maradékot felvesszük acetonnal, majd dietil-éteres sósavoldat beadagolása után nyers hidroklorid alakjában különítjük el a terméket, amelyet izopropanol és diizopropil-éter elegyéből át kristályosítunk. A sóból 2 normal nátrium-hidroxid alkalmazásával felszabadítjuk a bázist, majd clil-acetátos extrahálást és csökkentett nyomáson végzett bepárlást követően 0,45 g N - metil - N - (1 - metil - propil) - 2 - fenil - 4 - kinolin - propionsavamidot kapunk olajszerű anyagy formájában, amelynek a deuterokloroformban felvett proton NMR-spektruma a következőkkel jellemezhető: Ar - CH2 - CH2 8 : 3,52 ppm-CHt-CO-N 8: 2,78 ppm N -CH3 8 : 2,56-2,78 ppm H3 8 : 7,73 ppm 28. példa 20 órán keresztül forraljuk 1,71 g méta - (trifluor - metil) - benzoesav és 20 cm3 tionil-klorid elegyét. Csökkentett nyomáson eltávolítjuk a tionil-klorid feleslegét, majd felvesszük a maradékot 20 cm3 kloroformbn és 1,9 cm3 trielil-aminban és hozzáadunk 11,1 g N.N - dieti! - 3 - (2 - amino - benzoil) - propionsavamidot. A komponenseket egy órán keresztül érintkeztetjük a környezet hőmérsékletén (körülbelül 20 *C-on), majd csökkentett nyomáson elprologtatjuk a kloroformot, a maradékot felvesszük dietil-éterrel, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 összekeverjük 5 cm' ecetsavval és 5 g ammóniumacetáttal, majd az elegyet hat órán át 100 *C-on tartjuk. Csökkentett nyomáson eltávolítjuk az ecetsvat, a maradékhoz hozzáadunk 50 cm3 vizet és az elegyet háromszor 50 cm3 etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A nyersterméket szilicium-dioxid-gélen kromatografáljuk; eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. 1,2 g anyagot kapunk, amelyet diizopropil-éterből kristályosítunk át. Az így kapott 0,75 g N,N - dietil - 2 - [3 - (trifluor - metil) - fenil] - 4 - kinazolin - propionsavamid 115 *C-on olvad N.N - Dietil - 3 - (2 - amino - benzoil) - propionsavamidot a következő módon lehet készíteni: Gyenge levegőáram fenntartása mellett beleteszünk 0,5 g kupro-kloridot és 1,22 cm3 piridint 20 cm3 metilén-kloridba. 15 perc eltelté után cseppenként hozzáadunk az elegyhez egy olyan oldatot, amely 30 cm3 metilén-kloridban feloldva N,N - dietil - 3 - indol - propionsavamidot tartalmaz, és az elegyet 20 órán keresztül kevertetjük, a levegőáram fenntartása mellett. A szerves oldatot 50 cm3 telített ammónium-kloridoldattal mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük 40 cm3 etanolban és 10 cm3 5 normál nátrium-hidroxid-oldatban. Az elegyet 1 órán keresztül kevertetjük a környezet hőmérsékletén (hozzávetőlegesen 20 ”C-on), majd az elegyhez 100 cm3 vizet adunk és a vizes fázist háromszor 100 cm3 dietil-éterrel extraháljuk. Az étert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a kapott maradékot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk; eluálószerként etil-acetátot alkalmazunk. 2,22 g N.N - dietil - 3 - (2 - amino - benzoil) - propionsavamidot kapunk olajszerű anyag formájában, amelynek a deutero-kloroformban felvett proton NMR-spektruma a következőkkel jellemezhető: CH 1-Cili 8 : 1,1 és 1,3 ppm N -CH3 8: 3,3 ppm Ar - CO - CH2 8:3,3 ppm — CH2 - CO - 5 : 2,8 ppm Aromás H6 8 : 7,9 ppm H4 8 : 7,4 ppm H3 éa Hs 8 : 6,7 ppm N,N - Dietil - 3 - indol - propionsavamidot a Johnson, H. E. és munkatársai által ismertetett módon (J. Org. Chem. 28, 2030 (1963)) lehet előállítani. 29. példa Úgy járunk el, ahogy a 28. példában leírtuk, de 1,15 55 g 2-tiofénsavból és 10 cm3 tionil-kloridból, majd 1,9 cm3 trietil-aminból, 1,11 g N,N - dietil - 3 - (2 - amino - benzoil) - propionsavamidból és 20 cm3 kloroformból, majd végül 5 g ammónium-acetátból és 5 cm3 ecetsvból indulunk ki. A kromatogrnfálást szilicium- 50 dioxid-gélen hajtjuk végre; eluálószerként ciklohexán és etil-acetát I : I térfogalarányú elegyét akalmazzuk. Ilyen módon 0,83 g N,N - dietil - 2 - tienil - 4 - kinazolin - propionsavamidot kapunk, amelynek az olvadáspontja 106 *C. 65 15
