195642. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolin, izokinolin és kinazolin származékok, valamint ezeket az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
25 195642 26 butanoátot és 2,25 cm3 hidrazin-hidrátot tartalmaz 15 cm3 dietilénglikolban feloldva (a hidrazin-hidrát 98 %-os). Az elegy hőmérsékletét 120 'C-ra csökkentjük, majd 15 perc alatt beadagolnak pasztillák formájában 2,5 g kálium-hidroxidot, és a reakcióelcgy hőmérsékletét 150 *C-on tartjuk 30 percen keresztül. A reakcióelegyet felhígítjuk 300 cm3 vízzel, majd háromszor 80 cm3 dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist 10 cm3 vízzel mossuk, a vizes fázisokat összegyűjtjük és a pH-értéket ecetsav adagolásával 4,5-re állítjuk be, majd a vizes fázist háromszor 100 cm3 dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ilyen módon 3,7 g 2 - fenil - 4 - kinolin - butánsavat kapunk, amely 125 "C-on olvad. 25. példa 35 cm3 kloroformban feloldott, 1,7 g mennyiségű a- etil - 2 - fenil - 4 - kinolin - butánsav - hidrokloridból, 0,38 cm3 tionilkloridból és 2,2 cm3 dietil-aminból indulunk ki, és úgy járunk el, ahogy a 24. példában ismertettük. A maradékot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 80 :20 térfogatarányú elegyét használjuk. Az átkristályosítást 40 - 60 cm3-on forró petroléterből végezzük. Ilyen módon 1,1 g N,N - dietil -a - etil - 2 - fenil - 4- kinolin - butánsavamidot kapunk, amelynek az olvadáspontja 81 °C. a - Etil - 2 - fenil - 4 - kinolin - butánsavat úgy készitünk, hogy a megfelelő etil-észtert 6 normál sósavoldattal hidrolizáljuk. Etil-a-etil-2-fenil-4-kinoIin-butanoátot a következő módon készíthetünk: 30 cm3 vízmentes tetrahidrofuránhoz hitrogénatmoszférában hozzáadunk 2,96 cm3 diizopropil-amint. Az oldatot keverés közben lehűtjük - 70 ”C-ra. Ezután 15 perc alatt hozzáadunk 11,3 cm3 1,6 mólos hexános butil-litium-oldatot, majd - miután az elegy hőmérséklete stabilizálódott -70cm3-on - adagolunk 5 perc alatt egy olyan oldatot, amely 30 g tctrahidrofuránban feloldva 3,8 g etill - 2 - fenil - 4 - kinolin- butanoátot tartalmaz. A keverést -70'C-on 30 percig folytatjuk, majd az elegyhez 5 perc alatt egy olyan oldatot adunk, amely 20 cm3 tetrahidrofuránban feloldva 1,15 cm3 etil-jodidot és 0,8 cm3 hexameti!- foszfor - amidot tartalmaz. A reakcióelegyet hét órán át kevertetjük - 70 °C-on, majd a reakcióelegyhez először 7 cm3 etanolt, majd 2 cm3 etil-acetátot adunk. Hagyjuk, hogy a reakcióelegy hőmérséklete felemelkedjék a környezetére (mintegy 20 *C-ra), majd a reakcióelegyet 300 cm3 vízzel hígítjuk és kétszer 100 cm3 dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilícium - dioxid - gélen kromatografáljuk; eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 90 :10 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Ilyen módon 1,8 g etil - a - etil- 2 - fenil - 4 - kinolin - butanoátot kapunk, amelynek az olvadáspontja 76 'C. Etil - 2 - fenil - 4 - kinolin - butanoátot olyan, megfelelő savból észterezéssel etanol felhasználásával, kénsav jelenlétében lehet előállítani, amely sav készítését a 24. példában ismertettük. 26. példa 80 cm3 kloroformban feloldott, 4 g mennyiségű 2- fenil - 4 - kinolin - pentánsavból, 1,05 cm3 tionilkloridból és 6 cm3 dietil-aminból indulunk ki, és úgy járónk el, ahogy a 24. példában leírtuk. A maradékot szilícium - dioxid - gélen kromatografáljuk : eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 50 :50 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Ilyen módon 2,7 g N,N - dietil - 2 - fenil - 4 - kinolin - pentánsavamidot kapunk, sárga, olajszerű anyag formájában. A deutero-kloroformban felvett proton NMR-spektrum jellemzői a következők: Ar - CH2 - CH2 8 : 3,13 ppm- CH2 - CON 5: 2,32 ppm Hj 5 7,68 ppm Ar-CH2-CH2-- CH2 - CHj - CON 8 : 1.84 ppm 2 - Fenil - 4 - kinolin - pentánsavat a következő eljárással lehet előállítani: 1.8- Oxo - 2 - fenil - 4 - kinolin - pentánsav előállítása 0,92 g nátriumból és 2,34 cm3 etanolból nátrium-etilátot készítünk, majd 200 cm3 toluolban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz hozzátesszük 100 'C-on 5 perc alatt etil - y - oxo - 2 - fenil - 4 - kinolin - propionát 50 cm3 toluollal készített oldatát. (Az etil - y - oxo - 2 - fenil - 4 - kinolin - propionátot F. Ges, Chim. Ind. Basel, 462 136 sz. DRP szerint állítottuk elő.) A reakcióelegyet egy órán át 100'C-on tartjuk, majd hozzáadunk 4,4 cm3 etil-akrilátot. Az elegyet 3 1/2 órán keresztül 100'C-on tartjuk, majd hozzáadunk a reakcióelegyhcz 2,2 cm3 etil-acetátot és az egész elegyet egy éjszakán át kevertetjük 100 *C-on. Hagyjuk, hogy az elegy hőmérséklete a környezatére csökkenjék (hozzávetőlegesen 20 °C-ra), majd beadagolunk először 35 cm3 ecetsavat, majd 150 cm3 vizet és 50 cm3 dictil-étcrt. A szerves fázist dekantáljuk, mossuk vízzel, szárítjuk magnézium-szulfáton, majd bcpároljuk csökkentett nyomáson. A maradékot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk; eluálószerként ciklohexán és etilacetát 90 :10 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Ilyen módon 6,6g P-ketoésztert kapunk, amit felveszünk 130tm3 6 normál sósavoldattal, majd egy órán keresztül forralunk. Az elegyet lehűtjük 0 'C-ra, 60 cm3 koncentrált ammonium - hidroxid - oldattal beállítjuk a pH-ját 9-re, majd jégecettel pH-4 értékűre savanyítjuk az elegyet. A vizes fázist háromszor 150 cm3 dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bcpároljuk. Ilyen módon 4,7 g8 - oxo - 2 - fenil - kinolin - pentánsavat kapunk, amelynek az olvadáspontja 136 *C. 2. 2 - Fenil - 4 - kinolin - pentánsav előállítása Úgy járunk el, ahogy a 24. példában a 2 - fenil - 4- kinolin - butánsav clőállitásával kapcsolatban ismertettük, csak 4,6 g 8 - oxo - 2 - fenil - 4 - kinolin-pentánsavból, 2,15 g 98 %-os hidrazin-hidrátból, 2,4 g kálium - hidroxid - pasztillából és 14 cm3 dietilénglikolból 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
