195642. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolin, izokinolin és kinazolin származékok, valamint ezeket az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
23 195 642 24 ‘ 5,5 g „A” formájú N - (1 - fenil - 2 - hidroxi - etil) - a - metil - 2 - fenil - 4 - kinolin - propionamid, 27 cm3 jégecet és 27 cm3 koncentrált sósavoldat elegyét 30 percen keresztül forraljuk. A savakat csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a maradékot felvesszük 120 cm3 vízben, az elegyet koncentrált ammonium - hidroxid - oldattal pH = 10 értékűre lúgosítjuk és a vizes fázist 250 cm3 dietil-éteirel mossuk. A vizes fázisnak a pH-ját ecetsavval 5-re állítjuk be, majd a fázist extraháljuk háromszor 100 cm3 etil-acetáttal. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Etanolból végrehajtott átkristályosítás után 2,6 g balraforgató a - metil - 2 - fenil - 4 - kinolin - propionsavat kapunk, amely 185 'C-on olvad. [a]D (0,5 %-os koncentráció esetén, jégecetes oldatban) = - 37,7' ± 2° (22 °C-on). 22. példa 3,4 g mennyiségű, 34 cm3 kloroformban feloldott, jobbraforgató a - metil - 2 - fenil - 4 - kinolin - propionsavból, 1,1 cm3 tionil-kloridból, valamint 3,6 cm3 mennyiségű, 5 cm3 kloroformban feloldott dietilaminból indulunk ki, és úgy járunk el, ahogy a 20. példában leírtuk. Az elkülönített maradékot felveszszük etanolban, és az elegyhez hozzáadunk dietiléteres sósavoldatot. Az átkfistályositást etanol és dietil-éter 1 : 3 térfogatarányú elegyéből végezzük, majd ezt követően egy másik átkrístályosítást hajtunk végre etanol és dietil-éter 1 :2 térfogatarányú elegyéből. 2,55 g N,N - dietil - a - metil - 2 - fenil - 4 - kinolin- propionamid - hidrokloridot különítünk el jobbraforgató izomer alakjában, amelynek az olvadápontja 175 *C {a]D (etanolos oldatban 21 *C-on, 0,5 %-os koncentráció esetén) = + 81,6’± 2" Jobbraforgató a - metil - 2 - fenil - 4 - kinolin - propionsavat ugyanúgy lehet készíteni, ahogy a 21. példában ismertettük a balraforgató izomerre vonatkozóan : 6,6 g mennyiségű, a 21. példa szerint készített N - (1 - fenil - 2 - hidroxi - etil) - a - metil - 2 - fenil- 4 - kinolin - propionamidnak a „B”formájából, 33 cm3 koncentrált sósavoldatból, valamint 33 cm3 ecetsavból kiindulva. A kapott maradékot etanolból kristályosítjuk át. 3,9 g jobbraforgató a - metil - 2 - fenil - 4 - kinolin- propionsavat kapunk, amely 186 *C-on olvad. [aj„ (0,5 %-os oldatban, jégecet olcószerrel, 24 ”C- on) = +33,3° ±2°. 23. példa 20 cm3 kloroformban feloldott 2,03 g mennyiségű a - metil - 2 - fenil - 4 - kinolin - propionsavból, 0,67 cm3 tionil-kloridból és 7 cm3 3 mólos toluolos diemetil-amin-oldatból indulunk ki, és úgy járunk el, ahogy a 20. példában liirtuk. A "maradékot felvesszük etanollal, majd dietiléteres sósavoldat hozzáadása után a keletkezett csapadékot etanol és dietil-éter 1 :2 térfogatarányú elegyéből átkristályositjuk. 1,4 g N.N -dimetil - a - metil - 2 - fenil - 4 - kinolin - propionamid - hidrokloridot kapunk, amely 160 'C-on olvad. 24. példa 3,7 g 2-fenil-4-kinolin-butánsav 60 cm3 kloroformmal készített oldatához hozzáadunk 1,02 cm3 tionilkloridot és az elegyet 15 percen keresztül forraljuk. Az oldószereket eltávolitjuk csökkentett nyomáson. A kapott maradékot feloldjuk 40 cm3 kloroformban. Ehhez az oldathoz lassú ütemben hozzáadunk 20 perc alatt 6 cm3 dietil-amint. Az elegyet 3 órán ál kevertetjük környezeti hőmérsékleten (mintegy 20'C-on), majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilícium - dioxid - gélen kromatografáljuk; eluálószerként ciklohcxán és etil-acctát 50 :50 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Ilyen módon 3,3 g 2 - Fenil - 4-kinolin - butánsavat a következő módon lehet előállítani: 1. Etil - y • oxo - 2 - fenil - 4 - kinolin - butanoát előállítása 500 cm3 vízmentes tetrahidrofuránhoz hozzáadunk nitrogén atmoszférában lassú ütemben 84 cm3 20 %os olajos 20 % kálium-hidrid szuszpenziót. Ezután keverés közben beadagolunk 47 g etil - 2 - fenil - 4 - kinolin - karboxilátot, majd a környezet hőmérsékletén 2 óra alatt a reakcióelegyhez hozzáadunk 250 cm3 tetrahidrofuránban feloldott 24, g etil-szukcinátot. Az etil - szukcinát - oldat beadagolásának befejezése után 80 cm3 etanolt, majd 800 cm3 vizet adunk a reakcióelegyhez. A tetrahidrofuránt eltávolítjuk elpárologtatással, a vizes fázist kétszer 200 cm3 dietil-éterrel extraháljuk, majd jégecet adagolásával 4,5-re átütjük be a vizes fázis pH-értékét. Végül háromszor 200 cm3 dietil-éterrel extraháljuk a vizes fázist. Az éteres fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot felvesszük 600 cm3 6 normál sósavoldattal és forraljuk 6 órán keresztül. Csökkentett nyomáson végzett töményítés után 57,4 g elegyet kapunk, amely 2 - fenil - 4 - kinolin - karbonsavat, valamint y - oxo - 2 - fenil - 4 - kinolin - butánsavat tartalmaz. Ezt az elegyet felvesszük ezt követően 600 cm3 abszolút etanollal és 60 cm3 koncentrált kénsavval, majd egy éjszakán át forraljuk. Az etanolt eltávolítjuk csökkentett nyomáson, a maradékot 600 cm3 jeges víz és 220 cm3 koncentrált ammónium-hidroxid elegyére öntjük. Ezt a vizes fázist háromszor 700 cm3 dietiléterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bcpároljuk. A maradékot szilicium-dioxid-gclcn kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán és etilacetát 90 :10 térfogatarányú elegyét használjuk. Ilyen módon 24,4 g etil - y - oxo - 2 - fenil - 4 - kinolin - butanoátot kapunk,' amelynek az olvadáspontja 66 'C. 2. 2-Feni!-4-kino!in-butánsav előállítása 150'C-on tartunk 15 percen keresztül egy olyan elegyet, amely 5 g etil - y - 2 - fenil - 4 - kinolin -5 10 15 20 25 30 35 ,40 45 50 55 60 65 13
