195642. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolin, izokinolin és kinazolin származékok, valamint ezeket az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 195 642 22 dietil-aminból indulunk ki, és a továbbiakban úgy járunk el, ahogy a 16. példában leírtuk, azzal a kivétellel, hogy a savklorid elkészítésének idejét 30 percre csökkentjük. Az elkülönített maradékot felvesszük etanollal, majd dietil-éteres sósavoldatot adunk hozzá. Etanol és dietil-éter 1 : 3 térfogatarányú elegyéből végezve az átkristályosítást, 2,9 g N,N - dietil - a - mcti! - 2 - fenil - 4 - kinolin - propionamid - hidrokloridot különilünk el, amelynek az olvadáspontja 161 ‘C. a - Metil - 2 - fenil - 4 - kinolin - propionsvat a következő módon készíthetünk: 1. lépés: 4 - (klór - metil) - 2 - fenil - kinolin előállítása 400 cm3 kloroformban szuszpcndált és 10°C-ra lehűtött 45 g mennyiségű 2 - fenil - 4 - kinolin - metanolhoz hozzáadunk 45 perc alatt 35 ml tionilkloridot, majd az elegyet négy órán át kevertetjük környezeti hőmérsékleten (körülbelül 20"C-on). Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékot többször felvesszük toluolban és a toluolt minden egyes esetben elpárologtatjuk, hogy ilyen modo« ellávolítsuk a tionil-kloridot. A maradékot felvesszük 1000 cm3 vízzel, a pH-t koncentrált ammónium-hidroxid-oldat adagolásával 9-re állítjuk be. A vizes fázist extraháljuk háromszor 500 cm3 dietil-éterrel, majd az éteres fázist háromszor 200 cm3 vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az olajszerű maradékot felvesszük diizoproil-éterrel, majd az étert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Ilyen módon 45,3 g 4 - (klór - metil) - 2 - fenil - kinolint kapunk, amely 79 ’C-on olvad. 2 - Fenil - 4 - kinolin - metanolt Rosemund és Zymalkovski eljárásával lehet előállítani (B. 85 152- 159 (1952)]. a - Metil - 2 - fenil - 4 - kinolin - propionsavat a következő módon lehet előállítani: 220 cm3 vízmentes tetrahidrofuránhoz nitrogénatmoszférában lassan hozzáadunk 50 %-os olajban diszpcrgált nátrium-hidridből 14,3 g-ot. Ezután két óra alatt lassan beadagolunk 220 cm3 tetrahidrofuránban feloldott 62,5 g mennyiségű dietil-mctil-malonátot, majd egy óra alatt 400 cm3 tetrahidrofuránban feloldott 45,3 g mennyiségű 4 - (klór - metil) - 2 - fenil - kinolint. Az elegyet két órán keresztül környezeti hőmérsékleten (körülbelül 20’C-on) kevertetjük, majd 1 óra 30 percen keresztül forraljuk. Ezután hagyjuk, hogy az elegy a környezet hőmérsékletére hűljön (mintegy 20 *C-ra), majd cseppenként hozzáadunk 22 cm3 jégecetet, majd ezt követően 500 cm3 vizet. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a reakcióelegyet 500 cm3 vízzel hígítjuk és extraháljuk háromszor 400 cm3 dietil-éterrel. Az éteres fázist vízzel mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot felvesszük 500 cm3 koncentrált sósavoldat és 500 cm3 jégecet elegyével és az így kapott elegyet 3 óra 30 percen keresztül forraljuk. Csökkentett nyomáson a lehető legteljesebb mértékben elpárologtatjuk a savakat, majd a maradékot felvesszük 1000 cm3 vízzel, a pH-t 10-rc állítjuk be koncentrált ammonium - hidroxid - oldattal, majd az elegyhez hozzáadunk 300 cm3 dietil-étert és folytatjuk a keverést még 15 percen keresztül. A dietil-éterrel. A vizes fázisokat egyesítjük és a kapott elegyet savanyítjuk jégecet beadagolásával. A keverést még egy órán keresztül folytatjuk, majd a csapadék víztartalmát eltávolítva 47,6 g a - metil - 2 - fenil - 4 - kinolin - propionsavat kapunk, amely 211 ‘C-on olvad. 21. példa 3 g 30 cm3 kloroformban feloldott, balraforgató a- metil - 2 - fenil - 4 - kinolin - propionsavból, 0,97 cm3 tionil-kloridból és 3,2 cm3 mennyiségű, 5 cm3 kloroformban feloldott dietil-aminból indulunk ki, és úgy járunk el, ahogy a 20. példában leírtuk. Az elkülönített maradékot felvesszük ctanolban és hozzáadunk dietil-éteres sósavoldatot. Az átkrislályosítást etanol és dietil-éter 1 : 3 arányú elegyéből végezzük, majd még két átkristályosítási műveletet hajtunk végre etanol és dietil-éter 1 : 2 térfogatarányú elegyéből. Ilyen módon 2 g N,N - dietil - a - metil - 2 - fenil - 4 - kinolin - propionamid - hidrokloridot különítünk el balra forgató izomer formájában, amelynek az olvadáspontja 175 ”C. [a]D(0,5 %, etanol) 21 °C-on = = - 85,5 =fc 2 ‘ a - Metil - 2 - fenil - 4 - kinolin - propionsavat tisztán balraforgató izomer formájában a racém a - metil - 2 - feni! - 4 - kinolin - propionsavból lehet előállítani, a következő módon: 1. művelet: N - (1 - fenil - 2 - hidroxi - etil) - a - metil- 2 - fenil - 4 - kinolin - propionamid diasztereoizomérek előállítása Egy órán keresztül forraljuk 42, 5 g a - metil - 2 - fenil - 4 - kinolin - propionsav, 13,8 cm3 tionil-klorid, valamint 450 cm3 kloroform elegyet. Az oldószert eltávolítjuk csökkentett nyomáson, majd a maradékot felvesszük kloroformban és ismét bepároljuk. 20 g mennyiségű, 200 cm-’ kloroformban feloldott (-) a - fenil - glicinhez állandó keverés közben hozzáadunk 41 cm3 trietil - amint, majd 1 óra 30 perc alatt beadagoljuk 400 cm3 kloroformban feloldva a fentiek szerint elkészített savkloridot. Az elegyet két órán keresztül kevertetjük a környezet hőmérsékletén (hozzávetőlegesen 20 ’C-on), majd csökkentett nyomáson elpárologtatjuk a kloroformot és a maradékot felveszszük 500 cm3 víz és 300 cm3 etil-acetát elegyével. A szerves fázist dekantáljuk és a vizes fázist 100 cm3 etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott 10 g maradékot szilícium - dioxid - gélen kromatografáljuk; eluálószerként kloroform és etil-acetát 50 : 50 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Ilyen módon először 4,6 g N - (1 - fenil - 2 - hidroxi- etil) - a - metil - 2 - fenil - 4 - kinolin - propionamid eluálódik („A” forma), amelynek az olvadáspontja 134‘C, majd ezt követően második komponensként 4,6 g N - (- fenil - 2 - hidroxi - etil) - a - metil - 2 - fenil - 4 - kinolin - propionamidot kapunk, amely 158 ’C-on olvad („B” forma). 2. művelet: a - metil - 2 - fenil - 4 - kinolin - propionsav balraforgató izomerjének előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
