195641. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin egyes amid-származékainak, valamint az ezeket az amidszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
19 195 641 20 “C-on - hidrogénezzük atmoszferikus nyomáson, 4 cmJ 5 normál izopropanolos sósavoldat és 0,4 g 10 %os palládiumozott aktív szén - mint katalizátor - jelenlétében. Az elméletileg számított hidrogén elfogyása után hozzáadunk a reakcióelegyhez 25 cm3 normál nátrium-hidroxid-oldatot, hogy így ismét oldatba vigyük a kivált csapadékot. Szűrés után az oldószert eltávolítjuk csökkentett nyomáson, és a maradék vizes fázist felvesszük metilén-kloriddal. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A 2,9 g mennyiségű maradékot feloldjuk 15 cm3 meleg etilacetátban, majd hozzáadunk 30 cm3 dictil-ctcrt, szűrjük a csapadékot, amelyet szilícium-dioxid-gélen kromatografálunk; eluálószerként toluol/metanol/dietilamin 90 : 5 : 5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Ilyen módon 1,05 g 4 - {[2 - (4 - amino - fenil) - 4 - kinolilj - oxi - acetil} - morfolint kapunk, amely 174 °C-on olvad. 42. példa Úgy járunk el, ahogy az 5. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 90 cm3 metil-etil-ketonban levő, 2,85 g mennyiségű 2-(3-ticnil)-4-hidroxi-kinolinból, valamint 18 cm3 metil-ctil-kctonban levő, 3,5 g menynyiségű kálium-karbonátból és 2,9 g 4-(2-brómaceti!)-morfo!inbó! indulunk ki. A maradékot kétszer kristályosítjuk át; az első alkalommal etil-acetátból, a második alkalommal etanolból. Ilyen módon 1,7 g 4 - {[2 - (3 - tienil) - 4 - kinolilj - oxi - acetil} - morfolint kapunk, amely 183 °C-on olvad. 2-(3-Tienil)-4-hidroxi-kinolint a Bogdanowcz és munkatársai által ismertetett módon (Roczniki Chemii, 48. 1255 (1974)) lehet előállitani, 3-tenoil-etilacetátból, anilinbó! és polifoszforsavból kiindulva: Az előállított anyagnak az olvadáspontja meghaladja a 264 °C-ot. 43. példa Úgy járunk el, ahogy az 5. példában ismertettük; azzal a különbséggel, hogy 50 cm3 metil-etil-ketonban levő, 1,6 g mennyiségű 2-fenil-4-hidroxi-kinolinból, valamint 10 cm3 mctii-elil-ketonban levő, 2 g mennyiségű kálium-karbonátból és 1,65 g N - metil - N - tercier - butil - 2 - bróm - acetamidból indulunk ki. A maradékot nyers hidrokloridsóvá alakítjuk izopropanolos sósavoldat beadagolásával. A bázist nátrium-karbonátoldat beadagolásával regeneráljuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot petroléterből kristályosítjuk ki. Ilyen módon 1,65 g N - metil - N - (tercier - butil) - (2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetamidot kapunk, amely 90 °C-on olvad. N - Metil - N - (tercier - butil) - 2 - bróm - acetamidot úgy lehet előállítani, hogy bróm-acetil-kloridot (0,02 mol) N - (tercier- butil) - metil - aminna! (0,02 mól) reagáitatunk trietil-amin (0,022 mól) jelenlétében metilénkloridos közegben. Úgy járunk el, ahogy az 1. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 100 cm3 toluolban levő, 19,7 g mennyiségű (2-fenil-4-kino!il)-oxi-ecetsavbó! és 15,45 cm5 tionil-kloridból, valamint 200 cm3 toluolban levő, 6 g mennyiségű N-mctil-ciklobulil-aminbó! és 60 cm3 trictií-aminból indulunk ki, és a savklorid előállítási idejét ket órára csökkentjük. A maradékot szilícium-dioxid-gélen kromatografáij ík; eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 70 : 30 térfogatarányú elegyét használjuk. Az így kapott maradékot felvesszük 40 — 60 ”C-on forró pctrolctcrbcn. Szűrés és szárítás után 12,65 g N - ciklobuti! - N - me' il - (2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetamidot kapunk, amely 110 °C-on olvad. N-Metil-ciklobutil-amint a Blicke, S. F. cs munkatársai által ismertetett módszerrel (J. Amer. Chem. Soc., 74. 3933- 34 (1952)) lehet megfelelő adaptálás után előállítani. A találmányunk szerint előállítható gyógyászati készítményeket valamilyen (1) általános képletü vegyüld, ennek az (I) általános képletü vegyületnek a sztereo izomerjeiből álló elegy, illetve - amennyiben létezhet - az (I) általános képletü vegyületnek valamilyen sója vagy különböző (I) általános képletü sztcrccizomerek sóiból álló elegy alkotja; illetve a felsorolt vegyületeken kívül lehet még a gyógyászati készítményekben más, gyógyászati szempontból elfogadható közömbös vagy fiziológiailag aktív anyag. A tatáimé nyunk szerint előállított gyógyászati készítményeké. lehet alkalmazni szájon keresztül, parenteráüsan, rektálisan vagy helyileg. Szájon keresztüli alkalmazásra szolgáló szilárd készítményként lehet alkalmazni tablettákat, pilulákat, porokat (zselatinkapszulákat, ostyákat) vagy granulátumokat. Ezekben a készítményekben a találmány szerint előállított aktív anyag mellett összekevert állapotban van még egy vagy több hígítószer — így keményítő, ce lulóz, szacharóz, laktóz vagy szilícium-dioxid. Ezekben a készítményekben a hígítószereken kívül mis segédanyagok is lehetnek; így egy vagy több csúsztatószer, például magnézium-sztearát vagy talkrm, színezék, bevonóanyag (drazsék) vagy mázanyag. Szájon keresztül alkalmazható cseppfolyós készítményként lehet alkalmazni oldatokat, szuszpenziókat, emulziókat, szirupokat és gyógyászati szempontból elfogadható erősítőfolyadékokat, amelyek közömbös hígítóanyagokat, így vizet, etanolt, glicerint, növényi olajokat vagy paraffinolajat tartalmaznak. Ezek a készítmények a higítóanyagokon kívül tartalmazhatnak más segédanyagokat is, így nedvesitőszerrket, édesítőszereket, sűrítőszereket, illatosítószereket vagy stabilizálószereket. A parentális adagolásra alkalmazható készítmények célszerűen nemvizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Oldószerként vagy vivőanyagként alkalmazhatunk vizet, polietilénglikolt, propilénglikolt, növényi olajokat - előnyösen olívaolajat, injektálható szerves észtereket, például etil-oleátot, vagy más, megfelelő szerves oldószert. Tartalmazhatnak ezek a kompozíciók más segédanyagokat is, így például nedv ’sítőszereket, izolonizálószereket, emulgeálószcrc-1 44. példa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
