195640. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(4-benzoil- 1-piperidinil)- 1-fenil-alkanolszármazékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 195 640 ö 2 - [4 - (4 - Fluor - benzolt) - I - pipá idból/ - / - (4 - fluor - feni!) - I - propanol, treo-módosnlat a) 2 - f4 - [2 -(4 - Fluor - feni!) - 1.3 - dioxolán - 2 - ilj - I - piperidinil) - /. - (4 - ßuor - Jenil) - I - propanol Az 5a) példa szerint kapott keton 10 g-ját 200 ml metanolban oldjuk, hozzáadunk 6.72 g kálium-bórhidridct és az elegye! környezeti hőmérsékleten 3 óráig keverjük. Éjszakán át állni hagyjuk, az oldószert lepároljuk, a maradékot meglúgositjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Mosás, szárítás és a szerves fázis bepárlása után treo-izomerben dús 10 g keveréket kapunk. A tiszta treo-formát szilikagélen kromatografálva állítjuk elő, metilén-klorid/metanol 98 : 2 eluenst használva, 7 g tiszta treo-formát kapunk. b) 2 - /4 - (4 - Fluor - benzoil) - I - piperidinil/ - l - (2 - fluor - feni!) - I - propanol, treo-módoxulat Az 5c) példa eljárását alkalmazzuk. A kapott 4,2 g hidrokloridsó olvadáspontja 245-247 °C. 6. példa 7. példa 2 - [4 - (4 - Fluor - benzoil) - I - piperidinil] - 1 - (4 - hidroxi - fenil) - / - propanol, eritro-módosulat a) I - (4 - Renziloxi - feni!) 2 - {4 - [2 -(4 -fluor -feniI) - 1,3 - dióxoIán - 2 - ilj - 1 - piperidinil} - I - propánon 10,99 g (0,04 mól) 2 - klór - I - (4 - benzil - oxi - fenil)- 1 - propánon, 10,05 g (0,04 mól) 2 - (4 - fluor - fenil)- 2 - (4 - piperidinil) - 1,3 - dioxolán, 5,52 g káliumkarbonát és 150 ml acetonitri! keverékét 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A 4a) példa eljárását használva 16 g olajat izolálunk, amelyet a következő műveletben a kapott formában használunk. b) 1 - (4 - benziloxi - fenil) - 2 - {4 - [2 - (4 - Fluor - fenil) - 1,3 - dioxolán - 2 - il] - 1 - piperidinil} - 1 - propanol 16 g fentebb kapott olajat 150 ml metanol és 50 ml ecetsav elegyében oldunk. Az oldatot jeges fürdőben lehűtjük és kis részletekben 16 g kálium - bór - hidridet adunk hozzá. Az elegyet 2 óráig keverjük, majd az oldószert lepároljuk, a kristályos maradékot jeges vízben oldjuk, pH 8-ig 3n ammóniaoldatot adunk hozzá, majd 250 ml ctil-acctátot adunk az clcgyhcz. 30 percig keverjük, a kivált csapadékot icszival juk, pentánnal mossuk és megszárítjuk, 10,5 gcím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont 144-146 °C. c) 2 - [4 - (4 - Fluor - benzoil) - I - piperidinil] - I - (4 - benzil - oxi - fenil) - I - propanol, eritro-módosulat 2,5 g fentebb kapott vegyületet 100 ml In sósavoldatban szuszpendálunk és 100 °C-on 6 órán át melegítjük. A kivált hidrokloridot leszívatjuk, vízzel mossuk és etanol/metanol elegyből átkristályosítjuk, 1,6 g cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont 242 -244 °C. d) 2 - [4 - (4 - Fluor - benzoil) - I - piperidinil} - 1 - (4 - hidroxi - fenil) - 1 - propanol, eritro-módosulat I í 5 g fenti vegyület, I g Pd/C, 10 ml hangyasav cs 200 ml izopropil-alkohol keverékét 8 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A száraz maradékhoz jeges vizet adunk, pH 8-ig 3n ammóniaoldatot adunk a keverékhez és kloroformmal extraháljuk. Dekantálás, mosás és szárítás után a szerves fázist lepároljuk; 4 g fehér kristályos anyag marad vissza. Az így kapott bázis 4 g-jához 103 ml 0,1 n 2-propanolos sósavoldatot adunk, keverjük, az alkoholt lepároljuk és a hidrokioridsót etanolból átkristályosítjuk, 4,3 g terméket kapunk. Olvadáspont: 212-214 °C. 8. példa R(- ) - 2 - [4 - (4 - Fluor - benzoil) - / - piperidinil] - 1 - fenil - etano! 3,6 g (0,03 mól) R( ) - fenil - oxirán, 7,3 g (0,03 mól) 4 - (4 - fluor - benzoil) - piperidin - hidroklorid, 8,3 g (0,06 mól) kálium-karbonát és 200 ml etanol keverékét 500 ml-es lombikban 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az. oldószert lepároljuk, a maradékot vízben oldjuk és a szerves bázist diklór-mctánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, mátrium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. A 9 g maradékot szilikagélen k romát ográliásan tisztítjuk kloroform/mctanol 99,5 : 0,5 elcggycl eluálva. A tiszta termékből 0,ln izopropanolos sósav hozzáadásával a tiszta szilárd anyag hidrokloridját állítjuk elő és izopropil-alkoholból átkristályosítjuk, ekkor 3,4 g hidrokioridsót kapunk. A hidrokloridsó olvadáspontja 205 "C. [aß0 = -34,15° (c = 0,5%, CHjOH) 9. példa S( + ) -2 - [4- (4- Fluor - benzoil) -1 - piperidinil] - 1 - fenil - etanol 3,24 g (0,027 mól) S( + ) - fenil - oxirán, 6,62 g (0,027 mól) 4 - (4 - fluor - benzoil) - piperidin - hidroklorid, 7,5 g (0,055 mól) kálium-karbonát és 250 ml etanol keverékét 500 ml-es lombikban 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot víz és diklórmetán elegyében oldjuk, a szerves oldatot elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A 9 g maradékot kromatográfiásan tisztítjuk diklór-metán/metanol (99 : I) elegygyel eluálva. A megtisztított 2 g szilárd anyaghoz 0,1 n izopropanolos sósavoldatot adva a hidrokioridsót állítjuk elő és izopropanolból átkristályosítjuk, 1 g hidrokioridsót kapunk. A hidroklorid olvadáspontja 196 -198 °C. lutf,0 = + 32,9« ° (c = 0,5 %, CH,OH) 5 10 1E 20 25 30 33 40 ^5 50 55 30 4
