195640. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(4-benzoil- 1-piperidinil)- 1-fenil-alkanolszármazékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 195 640 8 I - (3 - Acetil - amino - feni/) - 2 - [4 - (4 - fluor- benzoil) - 1 - piperidinU] - etanol a) I - (3 - Acetil - amino - fend) - etanon 30 g (0,22 mól) I - (3 - amino - feni!) - etanon és 200 ml toluol szuszpenziójához hűtés közben hozzáadunk 50 ml ecetsavanhidridet, a keveréket 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd I óráig 60 °C-on melegítjük és éjszakán át állni hagyjuk. A képződött csapadékot leszívatjuk, éterrel eldörzsöljük és megszárítjuk, 10 g cím szerinti terméket kapunk. b) 1 - (3 - Acetil - amino - fenti) - 2 - hróm - etanon 17,7 g (0,1 mól) fenti keton, 54,56 g (0,11 mól) pirrolidinon-hidrotribromid, 9,36 g (0,11 mól) pirrolidinon és 500 ml tetrahidrofurán keverékét visszafolyatás közben forraljuk. Szűréssel oldhatatlan terméket szeparálunk, tetrahídrofuránnal mossuk, a szűrletet bepároljuk, a maradék olajat diklór-metánban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék olajat éterrel trituráljuk. A kapott kristályos terméket szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk, 19 g cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont 98 °C. c) I - (3 - Acetil - amino - fenti) - 2 - (4 - [2 - (4- fluor - fenti) - 1,3 - dioxolán - 2 - tiJ - I - piperidinti}- etanol 8,9 g (0,035 mól) fenti brómozott ketont, 8,7 g (0,035 mól) 4 - [2 - (4 - fluor - fenil)J 1,3- dioxolán- 2 - il] pipeiidin és 7 g (0,08 mól) kálium-karbonát keverékét szobahőmérsékleten 2 óráig reagáltatjuk 200 ml etanolban. Utána hozzáadunk 12 g kálíumbór-hidridet, majd 20 ml ecetsavat a reakciósebesség fokozása céljából és a keveréket 5 órán át keverjük. A keveréket bepároljuk, vizet és híg ammóniaoldatot adunk hozzá és a bázist etil-acetáttal kivonjuk. A szerves oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és a 20 g maradékot kromatográfiásan tisztítjuk diklór-mclán/mctano! 98 : 2clucnst használva, 13 g tiszta terméket kapunk. d) 1 - (3 - Acetil - amino - fenti) - 2 - [4 - (4 - fluor - benzoil) - l - piperidinti] - etanol 2,4 g (5,6 millimól) fenti terméket 50 ml hangyasavban oldunk és 3 órán át 100 °C-on melegítjük. Utána a keveréket jeges vízre öntjük, pH > 8-ig ammóniaoldatot adunk hozzá és a szerves bázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert lepároljuk és diklór-metán/metanol (98 : 2) eleggyel tisztítjuk. A tiszta terméket pentánból kristályositjuk. Olvadáspont (szabad bázis): 158°C 10. példa 11. példa 1 - (3 - Amino - fenti) - 2 - [4 - (4 - fluor - benzoil) - I - piperidinti] - etanol a) 2 - Bróm - I - (3 - nitro - fenti) - etanon I - (3 - nitro - fenil) - etanont a 10b) eljárásban leírtak szerint brómozunk. b) 2 - {4 - f2 - (4 - Fluor - fenti) - 1,3 - dioxolán - 2 - il] - l - piperidinti) - I - (3 - nitro - fenti) - etanol 6 g (14,4 millimól) fenti vegyilletet 200 ml metanolban, 1 g Raney-nikkel jelenlétében, 0,35 MPa nyomás alatt hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet bepároljuk és a szilárd maradékot a kapott formában használjuk a következő műveletben. d) I - (3 - Amino - fenti) - 2 - [4 - (4 - fluor - benzoil) - 1 - piperidinti/ - etanol A fenti termék 6,3 g-ját (16,3 millimól) 150 ml 3 n sósavoldathoz adjuk és a keveréket olajfürdőn 2 órán át 100 °C-on melegítjük. Áttetsző oldat képződik, melyet 200 g jégre öntünk, pH > 8-ig ammóniaoldatot adunk hozzá és a szerves bázist etil-acetáttal kivonjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk és a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk, kloroform/metanol (98 : 2) eleggyel eluálva. A tisztított bázis 1,35 g-ját 25 ml etanolban oldjuk és hozzáadunk 0,48 g benzoesavat. A benzoát azonnal kiválik; leszűrjük és izopropit-alkoholból átkristályosítjuk. A benzoát olvadáspontja: 150°C. 12. példa 2 - / 4 - (4 - Klór - benzoil) - 1 - piperidinti/ - 1 - (4 - etil - fenti) - etanol a) 2 - Bróm - 1 - (4 - etil - fenti) - etanon 1 - (4 - Etil - fenil) - etanont a 10b) eljárásban leírt körülmények között brómozunk. b) 2 - {4 - [2 - (4 - Klór - fenil) - 1,3 - dioxolán - 2 - ti] - I - piperidinti} - I - (4 - etil - fenti) - etanol 150 ml etanolhoz 5.34 g (0,02 mól) 4 - [2 - (4 - klór- fenil) - 1,3- dioxolán - 2 - il] - piperidint, 5,52 g (0,04 mól) kálium-karbonátot és 4,35 g (0,02 mól) fenti, brómozott ketont adunk és visszafolyatás közben 1 óráig forraljuk. A reakcióelegyet jeges fürdőben lehűtjük, 10 ml ecetsavat és kis részletekben 15 g káfium-bór-hidridet adunk hozzá. Környezeti hőmérsékletre való felmelegedés után éjszakán át állni hagyjuk. A keveréket bepároljuk, a maradékhoz vizet és ammóniaoldatot adunk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék olajat kromatográfiásan tisztítjuk, diklór-metán/metanol (99 : 1) eleggyel eluálva, 5,8 g terméket kapunk. c) 2 - ]4 - (4 - Klór - benzoil) - I - piperidinti] - /- (4 - etil - fenti) - etanol 5,8 g (0,015 mól) fenti vegyületet 100 °C-on, 3 órán át 200 ml 3n sósavoldattal kezelünk, a 1 Id) példában leírt körülmények között. A kapott oldatot bcpároljuk és a hidrokloridot 75 ml izopropil-alkoholból átkristályosítjuk. A kapott 2,6 hidrokloridsó olvadáspontja 252-254 °C. 13. példa 2 - [4 - (4 - Klór - benzoil) - 1 - piperidinti] - I - (4 - fluor - fenil) - propanol, treo-módosulat a) 2 - {4 - [2 - (4 - Klór - fenil) - 1,3 - dioxolán - 2 - il] -1 -piperidinti} - I - (4 - fluor - fenil) - propánon 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
