195640. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(4-benzoil- 1-piperidinil)- 1-fenil-alkanolszármazékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 195 640 4 2. példa ' 2 - [4 - (4 - Fluor - benzoil) - I - piperidinil) - 1 - (4 - klór - fenil) - eianol 3,85 g (0,025 mól) 4 - klór - szlirol - oxidot és 5,4 g (0,026 mól) 4 - (4 - fluor - benzoil) - piperidint 100 ml vízmentes etanolban oldunk és 4 órán át vissza folyatás közben forralunk. Az alkoholt vákuumban lepároljuk és az olajos! maradékot éterrel triturálva kristályosítjuk. A kristá- j lyokat leszívatjuk, az étert vákuumban lepároljuk és a kapott 4,0 g szilárd maradékot metanollal eldörzsöl- ’ ve egy második 1,5 g termék-frakciót kapunk. A hidrokloridsót 0,1 n izopropanolos sósavoldatlal állítjuk elő, az I. példa leírása szerint. A kapott 1,23 g hidrokloridsó olvadáspontja 221-223 °C. 3. példa 2 - [4 - (4 - Fluor - benzoil) - 1 - piperidinil) - 1 - (3 - melil - fenil) - etanol 250 ml-es lombikba bemérünk 1,34 g (0,01 mól) 3- metil - sztirol - oxidot, 2,43 g (0,01 mól) 4 - (4 - fluor- benzoil) - piperidin - hidrokloridot, 1,40 g káliumkarbonátot és 50 ml clanolt. A keveréket 3 óráig visszafolyatás közben forraljuk, az alkoholt lepároljuk, a maradékot vízben oldjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, mossuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradék 3,8 g olaj kikristályosodik. Kromatográfiásan tisztítjuk, 3,0 g terméket kapunk az I. példa szerint hidrokloriddá alakítjuk át és végül 2 - propanol - etanol elegyből átkristályosítjuk. A kapott 1,23 g hidrokloridsó olvadáspontja 226 °C. 4. példa 2 - [4 - (4 - Fluor - benzoil) - I - piperidinilJ - I - (4 - metoxi - fenil) - eianol a) 2{ - 4 - [2 - (4 - Fluor - fenil) - 1,3 - dioxolán - 2 - il] - 1 - piperidinil) - I - (4 - metoxi - fenil) - elánon 4,4 g (0,02 mól) 2 - bróm - I - (4 - metoxi - fenil) - etanon, 5,75 g (0,02 mól) 2 - (4 - fluor - fenil) - 2 - (4 - piperidinil) - 1,3 - dioxolán, 2,76 g kálium-karbonát és 100 ml acetonitril keverékét 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot vízben és hígított ammóniaoldatban oldjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként kioroform/metanol 99 : I elegyet használva 6 g cím szerinti terméket kapunk. b) 2 - {4 - [2 - (4 - Fluor -fenil) - 1,3 - dioxolán - 2 - il] - 1 -piperidinil) - I - (4 - metoxi -fenil) - etanol A fentebb kapott vegyület 3 g-ját (7,5 millimól), 1,21 g (22,5 millimól) kálium-bór-hidrid és 100 ml metanol keverékét környezeti hőmérsékleten 2 órát keverjük. Az. oldószert lepároljuk, a maradékhoz vizel és ctilacctátot adunk, a szerves fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk, 1,5 g cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont 120 °C. e) 2 - /4 - (4 - Fltior-henzoil) - / - piperidinil) - I - (4 - metoxi - fenil) - etanol A fentebb kapott vegyüld 1,5 g-ját (3,7 millimól) és 50 ml 2n sósavoldat keverékét 100 ”C-on olajfürdőn 30 percig melegítjük. Lehűlni hagyjuk, a keveréket híg ammóniaoldattal meglúgosítjuk és a bázist etil-acetáttal kivonjuk. A kivonatot mossuk, szárítjuk, az. oldószert lepároljuk és a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként kioroform/metanol 99 : 1 elegyet használva, 1,3 g terméket kapunk. A hidrokloridsó előállítása céljából a bázishoz sztöchiometrikus mennyiségű izopropanolos 0,1 n sósavoldatot adunk, vagyis 36,3 ml-l 1,3 g bázishoz. A só eldörzsölésscl kristályosítható. Az alkohol lepárlása után a maradékot 2 - propanol/ctanol elegyből átkristályosítjuk. A kapott 0,9 g hidrokloridsó olvadáspontja 218 °C. 5. példa 2 - 14 - (4 - Fluor - benzoil) - I - piperidinil) - I - (4 - fluor - fenil) - 1 - propanol, eritro-módosulat a) 2 - {4 - (2 - (4 - Fluor - fenil) - l ,3 - dioxolán - 2 - il} - I - piperidinil) - I - (4 - fluor - fend) - 1 propánon A 4a) példa eljárását alkalmazzuk, 9,24 g (0,04 mól) 2 - bróm - (4 - fluor - fenil) - I - propanonból, 10,05 g (0,04 mól) 2 - (4 - fluor - fenil) - 2 - (4 - piperidinil)- 1,3 - dioxolánból, 5,56 g kálium-karbonátból és 150 ml acetonitrilből kiindulva, 10,2 g cím szerinti terméket kapunk. b) 2 - j4 - [2 - (4 - Fluor -fenil) - 1.3 - dioxolán- 2 - ii] - 1 - piperidinil) - I - (4 - Jlttor - feni!) - I - propanol 10 g fentebb kapott vegyületet 150 ml metanol és 75 ml ecetsav elegyében oldunk, és kis adagokban 6,7 g kálium-bór-hidridct adunk hozzá. Az. elegyet 2 órán át keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk, a visszamaradt olajat jég és híg ammóniaoldat keverékében oldjuk és mctilénkloriddal extraháljuk. Mosás, szárítás és a szerves fázis bepárlása után 9,0 g kristályos terméket kapunk. c) 2 - [4 - (4 - Fluor - benzoil) - I - piperidinil] - J - (4 - fluor -fend) - 1 - propanol, eritro-módosidat Olajfürdőn 100°C-on, 4 órán át melegítjük a fenti vegyület 9 g-ját 300 ml In sósavoldatban szuszpendálva. A hidroklorid kicsapódik. Leszívatjuk, vízzel, majd éterrel mossuk, megszárítjuk és etanolból átkristályosíljuk. A kapott 5,5 g hidrokloridsó olvadáspontja 250 252 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
