195640. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(4-benzoil- 1-piperidinil)- 1-fenil-alkanolszármazékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 640 2 A találmány tárgya eljárás 2 - (4 - benzoil - I - piperidinil) - I - lenit - alkanol - származékok cs az ezeket a vcgyülcteket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletnek, ahol R jelentése hidrogénatom vagy mctilcsoport, R, jelentése hidrogénatom vagy egy 2-, 3- vagy 4- hciyzctfl halogénatom, I 4 szénatomos alkil-, 1 4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, bcnzoil-oxi-, trifluor-metil-, ciano-, nitro-, amino-, acetilamino-, metil-tio-, metil-szulfonil- vagy aminoszulfonil-csoport, vagy pedig R, három szubsztituens együttesét jelenti, amely egy 4-helyzetii metoxicsoportból és 3- és 5-hciyzelü két metilcsoportból áll, és R2 jelentése hidrogénatom vagy egy 3- vagy 4-helyzetű fluor- vagy klór-, metil- vagy metoxiesoport, vagy pedig három szubsztitens együttesét jelenti, amely 2-, 4- és 6-helyzetű három metoxi-csoportból áll. A találmány szerinti vegyületek szabad bázisok vagy savaddíciós sók lehelnek. Ha R jelentése hidrogénatom, az (1) általános képletű molekulákban egy aszimmetrikus szénatom van. így a vegyületek tiszta optikai izomerek vagy ezek keverékei formájában létezhetnek. I la R jelentése mctilcsoport, az(I) általános képletü molekulák két szomszédos aszimmetriás szénatomot tartalmaznak. így két diaszlereomer formájuk lehet, az eritro- és treo-forma, melyek mindketten két optikai izomerből állnak. A találmány egyaránt magában foglalja a tiszta módosulatokat és keverékeit. A találmány szerinti vegyületekhez közelálló szerkezetű vegyületek a 0 109 317 számú európai, az ennek megfelelő 190 509 számú magyar és a 2 227 868 számú francia szabadalmi leírásokból már ismertek. A fenil-piperidin-fenil-gyűrűket összekötő alkilláncban térnek el egymástól. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek az 1. reakcióvázlat szerint állíthatók elő. Először egy (11) általános képletü halogénezett ketont - ahol R és R, jelentése a fenti és X klór- vagy brómatomot jelent - egy (III) általános képletű dioxolanil-piperidin-származékkal - ahol R2 jelentése a fenti - reagáltatunk. A reakciót előnyösen oldószerben és bázis jelenlétében hajtjuk végre. A kapott (IV) általános képletű amino-acetont ezután redukáljuk egy alkálifém-bór-hidriddcl és így (V) általános képletű alkoholt kapunk. Ha R jelentése rnetilcsoport, a reakció körülményei között lehetőség van az eritro- vagy treo-módosulat szelektív előállítására. így ecetsav jelenlétében eritroizomerben dús keveréket, míg sav nélkül treo-izomerben dús keveréket kapunk. E keverékek ezután tisztíthatok, például kromatográfia segítségével. Végül a kapott (V) általános képletű vegyületet, savval, így sósavval vagy ecetsavval kezelve közvetlenül a sóformájú (I) általános képletű vegyülethez jutunk. A kiindulási (II) általános képletű halogénezett keton ismert módszerekkel állítható elő, például a 0 109 317 számú európai szabadalmi leírásban leírtakkal. A (III) általános képletű dixolanil-piperidint úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő 4-benzoil-piperidint például a 0 013 612 és a 0 070 053 számú európai szabadalmi leírásban, vagy a 4 335 127 számú Amerikai Egyesült Államok-bcíi, vagy pedig a 2 645 125 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban ismertetett módszerek szerint acilezziik. A találmány szerinti vegyületek a 2, rcakcióvázlatban bemutatott eljárással is előállíthatok. Az eljárásban egy (VII) általános képletű 4-benzoiI-piperidinre (VI) általános képletü epoxidol addicionáltalunk. A reakció végrehajtásakor a reagenseket az oldószer, például etanol visszafolyatási hőmérsékletén melegítjük. A (VI) általános képletű epoxid különböző eljárásokkal állítható elő, ha R^H, a megfelelő benzaldehidet például trimetil-szulfónium-jodiddal és káliumhidroxiddal reagáltatva, vagy a megfelelő alfa-brómacetofenont alkálifém-bór-hidriddel, majd káliumhidroxiddal reagáltatva, vagy ha R=H vagy - CH3 csoport a megfelelő sztirolt vagy propen-l-il-benzolt meta-klór-perbenzoesavval oxidálva. Ha a (VI) általános képletű epoxidot optikailag aktív só formájában alkalmazzuk, optikailag aktív (I) általános képletü vcgyiilctct szintetizálhatunk. A (VII) általános képletű 4-benzoil-piperidinek Duncan R.L. és munkatársai (J. Med. Chem. 13, 1-6 (1970)) szerint, vagy Manoury P. szerint (2 408 602 számú szabadalmi leírás) állíthatók elő. Végül az (I) általános képletü vegyületek, ahol R, jelentése hidroxilcsoport, olyan (I) általános képletü vegyületek debenzilezése útján állíthatók elő, amelyekben R, benzil-oxi-csoportot jelent, és az (I) általános képletü vegyületek, ahol R, jelentése aminocsoport, olyan (I) általános képletü vegyületek redukálása útján állíthatók elő, amelyekben R, nitrocsoportot jelent. A következő példák részletesen ismertetik néhány találmány szerinti vegyület előállítását. A vegyületek mikroelemzése és ÍR (infravörös) és NMR (mágneses magrezonancia) spektruma alátámasztja kémiai szerkezetüket. 1. példa 2 - [4 - (4 - Fluor - benzoil) - I - piperidinil] - 1 - fend - etanol 250 ml-cs Erlcnmcycr lombikba bemérünk 2,4 g (0,02 mól) sztirol-oxidot, 4,9 g (0,02 mól) 4 - (4 - fluor - benzoil) - piperidin - hidrokloridol, 2,8 g káliumkarbonátot és 50 ml etanolt, és a keveréket 3 órán át visszafoiyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljnk, a maradékot vízben oldjuk cs éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kristályos terméket szilikagélosziopon kromatografáljuk, eluensként 96 :4 arányú kloroform-metanol elegyet használva. A megtisztított 3 g bázist 92 ml 0,1 n izopropanolos sósavoldatban oldjuk, az alkoholt lepároljuk és a maradékot izopropil-alkoholból átkristályosítjuk. A kapott 2 g hidrokloridsó olvadáspontja 218 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
