195638. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién antagonista vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 195 638 18 21,27 mmól magnéziumból előállított 8-(fenil-oktil> magnézium-bromid és 40 ml desztillált tetrahidrofurán elegyéhez 20 ml tetrahidrofuránban lévő 17,10 mmól 2-(2-metoxi-feni1)4,4-dimetil-oxazolint adunk. [A (8-fenil-oktii)-bromidot 8-fenil-oktiinolból, szén teliabromidból és trifenil-foszfinból állítjuk elő metilén-kloridos közegben a 6a) példa szerinti eljárással.] A reakcióelegyet 24 órán át keverjük, majd az ismertetetthez hasonlóan alakítjuk 2-[2-(8-fenil-oktil)fenil]-4,4-dimetil-oxazolinná. 11,58 mmól kapott olajos oxazolin 20 ml metil-jodidban készült oldatát argonatmoszférában 18 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az illékony anyagokat eltávolítjuk. Ily módon fehér, szilárd anyag formájában a megfelelő 3,4,4-trimetil-oxazolínium-jodidot nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 76,5-78 °C. A kapott 9,46 mmól jodid 35 ml metanolban lévő jéghideg oldatához részletekben hozzáadunk 9,20 mmól nátriumbór-hidridet. A reakcióelegyet az 1c) példa szerinti eljárással kezelve a kívánt terméket olaj formájában nyerjük ki. Elemzési eredmények a C2, II2fjO képlet alapján: számított: C%~ 85,67, H% = 8,90; talált: C% = 85,12 és H%= 8,94 és 85,22, 8,96. b) Alternatív eljárás 2-(8-fcnil-oktil)-benzaldchid előállítására 150 150 ml piridinben oldott 102 mmól 5-hexinil-alkoholt argonatmoszférában 0 aC-ra hütünk és 204 mmól p-toluolszulfonsav-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 18 órán át 4 °C-on tartjuk, majd jeges vízre öntjük és ezután éterben felvesszük. Az éteres extraktumot 10%-os hideg hidrogén-klorid-oldattal, vízzel, majd sóoldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 5-hexinil-p-toluolszulfonátot nyerünk. 200 ml, nyomnyi trifenil-metánt tartalmazó tetrahidrofuránban 97 minői fenil-acetilént oldunk, a/, oldatot 0 0C-ra hűljük, majd 2,6 minői n-butil-lítium 37,3 ml hexános oldatát csöpögtetjük hozzá. A kapott oldatot 0°C-on 10 percig keverjük, majd 21 ml hexametil-foszfor-amidot csöpögtetünk hozzá. 10 perc keverés után 97,1 mmól 5-hexinil-ptoluolsznlfonát 200 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük az előbbi oldathoz. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd éterrel meghígítjuk, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel, majd sóoldattal mossuk, majd megszárítjuk és bepároljuk. A kapott terméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk. így 1- fenil-okta-1,7-diint nyerünk. A kapott vegyidet 43 mmólját, 35,8 mmól 2-bróm-benzaldeliidet, 0.5 mmól réz(I)-jodidot és 0,7 mmól bisz(trifcnilfoszfin)-palládium-kloridot 100 ml trietil-aminban olajfürdőn 1 órán át 95 °C-on tartunk. Ezután a reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot éterben oldjuk, az oldatot 10%-os hidrogén-klorid-oldattal, vízzel és scoldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, majd bcpároljuk. Az így kapott terméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk. 24,1 mmól kapott 2-(8-fenil-oktadiin-1,7-il)-benzaldehidet 100 ml etil-acetátban lg 10% fémtartalmú szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten 15 jwreig 2,76* 10* kl’a hklrogcnnyoináson hidrogénezünk. Ezután a katalizátort kiszűrjük az elegyből és a szűrletet bepároljuk. így 2-(8-fenil-oktil)-benzaldehidet nyerünk. c)4,6-Ditia-5-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-nonándisav előállítása 5,94 mmól, a 7a) vagy 7b) példa szerinti eljárással nyert aldehid és 12,97 mmól 3-merkapto-propionsav 32 ml metilén-kloridban lévő jéghideg oldatához 5,94 mmól bór-trifluorid-ctcrátot csepegtetünk hozzá. Az elegye! 15 percig rcagáltatjuk, majd 100 ml éterrel meghígítjuk és 5X100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton és aktív szénen szárítjuk. Az illékony anyagok eltávolítása után olajat nyerünk, amelyet kristályosítva a kívánt terméket fehér, szilárd kristályok formájában nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 56-59 °C. Elemzési eredmények a C27H3604S2 képlet alapján: számított: C% = 66,36, H% = 7,42, S % = 13,12; talált: C% = 66,16, H% = 7,34, S % = 13,16. 8. példa 4,6 -Ditia -5 [ 2 -(12,12,12 -tri fi uor-do decil)-fenil] - nonándisav előállítása a) 2-(12,12,12-Trifluor-dodecil)-benzaldehid előállítása Az la), b) és c) példa szerinti eljárásokat követve 29,19 mmól (12,12,12-trifluor-dodecil)-bromidból és 25,71 mmól magnéziumból előállított (12,12.12-trifliior-dodccilj-juagné/iiim-broinidot 20,17 mmól 2-(2- metoxi-fenil)4,4-dimetil-oxazolinnal reagáltatunk tetrahidrofurános közegben. így 2-[2-(12,12,12-trifluordodecil)-fenil]4,4-dimetil-oxazolint nyerünk. A kapott 14,39 mmól oxazolint metjodidsóvá alakítjuk, majd 13,43 mmól nátrium-bórhidriddel rcagáltatjuk. Ily módon olaj formájában nyerjük a kívánt anyagot. Elemzési eredmények a C19H27F3O képlet alapján: számított: C% = 69,49, H% = 8,29; talált: C%= 69,04 és H%=8,26és 69,14, 8,31. |A (12,12,12-trifluor-dodecil)-bromidot 12-brómdekánsavnak kén-tetrafluorid feleslegével nyomás alatt 125°C-on 10 órán át végzett reagáltatásával nyerjük.] 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
