195638. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién antagonista vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 195 638 20 b) 4,6-Ditia-5-(2-(12,12,12-triFluor-dodeciÍ)-fenil]nonándisav előállítása 8,65 mtnól, a 8a) példa szerint előállított aldehid és 18.93 minői 3-merkapto-propionsav 40 ml mctilénkloridban készült jéghideg oldatához hozzácsöpöglctünk 8,62 mmól bór-trifluorid-éterátot. 15 perc reagáltatás után 150 ml étert adunk a reakcióelegyhez, majd az elegyet 5X150 ml vízzel mossuk. A szerves ; fázist vízmentes magnézium-szulfáton és aktív szénen szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó olajat hű- 1 tés közben kristályosítjuk. A kívánt terméket fehér, kristályos anyag formájában nyerjük. Ezt az anyagot 'szilikagélen, hexán-etil-acetát - hangyasav eluens alkalmazásával, kromatográfiásan tisztítva 42-44,5 °C olvadáspontú tisztított terméket nyerünk. Elemzési eredmények a képlet alapján: számított: C%= 57,45, H% = 7,13, S%— 12,27; talált: C% — 57,54, H% = 7,07, S % = 12,24. 9. példa 4,6-Diiia-5-[2-(8-ciklohexil-oktil)-fenilJ- nonándisav előállítása a) 2-(8-Ciklohexil-oktil)-benzalde!iid előállítása 49,6 mmól 1-hexin nyomnyi trifenil-inetánt tartalmazó 50 ml frissen desztillált tetrahidrofuránban készült jéghideg oldatához hozzácsöpögtetünk 49,5 mmól hexános n-butil-lítiumot. Az adagolás befejezése után körülbelül 10 perc múlva 57,5 mmól szárított hexametil-foszfor-ainidot adunk az oldathoz, majd az oldatot 10 percig keverjük. A reakcióelegyhez ezután 51,3 mmól (2-ciklohexil-etil)-bromid 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk és az elegyet körülbelül 3 órán át keverjük, miközben az elegy szobahőmérsékletre melegszik. Az elegyhez ezután 100 ml étert adunk, majd 3X100 ml vízzel, majd 100 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az így kapott 20,8 mmól 1-ciklohexil-okt-3-int 36,8 mmól kálium-hidriddel kezeljük propilén-diaminos közegben. Ily módon olaj formájában izomer 8-ciklohexil-okt-l-int nyerünk. 12,59 mmól 2-bróm benzaldchid, 14,87 mmól 8-ciklohexil-okt-t-in, 0,17 mmól réz([)-jodid és 0,26 mmól bisz(trifenil-foszfin)-palládium-kIorid 35 ml trietilaminban lévő elegyét argonatmoszíárában 1,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióele - gyet lehűtjük, szűrjük és a szűrleíet bepároljuk. A visszamaradó anyagot 100 mi éterben oldjuk, 50 ml 3n hidrogén-klorid-oldattal, majd 50 ml telített nátrium-klorid-oldattai mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton és csontszénen szárítjuk. Az oldatot bepároljuk, a visszamaradó olajat kromatográfiás eljárással, 2 % átertartalmú hexánnal eluálva tisztítjuk. Ily módon olaj formájában nyerjük a 2-ÍK-dklchexil-l-oktinil)-bcnzaldehidct. A kapott 10,22 mmól benzaldehidet etil-acetátban, 10 % fémtartalmú fémhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A kívánt terméket 3 % étertartalmú hexán clucns alkalmazásával végzett kromatográfiás tisztítás után olaj formájában nyerjük. Elemzési eredmények a (^rE^O képlet alapján: számított: C% = 83,94, H%= 10,73; talált: C % = 82,70 és H % = 10,49 és 82,53, 10,68. b)4,6-Ditia-5-[2-(8-cikIohexil-oktil)-fenilJ- nonándisav előállítása Az 1 d) példa szerinti eljárás alkalmazásával 4,33 mmól, a 9a) példa szerint előállított vegyületet 9,52 mmól 3-merkapto-propionsavval reagáltatunk metilén-kloridban. Dy módon a kívánt terméket fehér, szilárd anyag formájában nyerjük. Kromatográfiás tisztítás után, eluenskcnt hexán-etil-acetát — hangyasav elegy alkalmazásával, a termék olvadáspontja 61-63,5 °C. Elemzési eredmények a Cn Ibi2 O4S2 képlet alapján: számított: C% = 65,55, H% = 8,56, S%= 12,96; talált: C % = 65,72, H % = 8,50, S % = 12,72. / 0, példa 4,6-Ditia-5-[2-(!-transz-dodecenil)-fenil]nonándisav előállítása a) 2-(l -transz-dodecenil)-benzaldehid előállítása 22,2tnmól lítjum-alumínium-hidrid 30 ml tetrahidrofuránban készült, 0 °C-ra hűtött, argonatmoszféra alatt lévő szuszpenziójához keverés közben hozzácsöpögíetjük 11,1 mmól, a 4a) példa szerint előállított 2 (1 dodecin-J -il)-benznldehid 10 ml tetrahidroíuránban készült oldatát. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 18 órán át viszszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, jeget, étert, majd híg hidrogénkloridot adunk hozzá, majd a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk, majd szárítjuk és bcpároljuk. Az így kapott 2-(1-transz-dodecenilVbenzil-alkoholt acetonitrilből átkristályosítjuk. A 0,080 mmól kapott benzil-alkoholt argonatmoszférában 10 ml etil-acetátban oldjuk, majd 12,6rnmól mangán-dioxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd leszűrjük és a szűrletet bcpároljuk. A kívánt anyag olaj formájában marad vissza. b)4,6-Ditia-5-[2-l-(transz-l-dodecenil)-fenil]nonándisav előállítása 0,771 mmól, a 10a) példa szerint előállított vegyü-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
