195635. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás 5-/2,5-dimetil-fenoxi/-2,2-dimetil-pentánsav előállítására
1 195635 2 A találmány tárgyát (helyettesített fenoxi)-alkánsavak és ezek észterei előállítására irányuló vegyi eljárások képezik. Közelebbről: a találmány tárgya javított eljárás 5-(2,5-dimetil-fenoxi)-2,2-dimetil-pentánsav clőállílására. A (helyettesített fenoxi)-alkánsavak osztályáról megállapították, hogy ezek a vegyületek a vér íipid-szintjét szabályozó hatásúak és gyógyszerként használhatók az arterioszklerózis kezelésére vagy megelőzésére (I. pl. a 3 674 836; 4 238 492 és a 4 351 950 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást). Közelebbről az 5-(2,5-dimetiI-fenoxi)-2,2-dimetil-pentánsavról — amelyet a gemfibrozil néven ismernek — kimutatták, hogy hatékony a nagysűrűségű lipoproteinek vérszérum szintjének növelésére, mimellett egyidejűleg aktív a kissűrűségű szérum lipoproteinek szintjének csökkentésében (1. pl.: P. Samuel, Effects of Gem-fibrozil on Serum Lipids, Am. J. Med. 1983. május 23., p. 23-27). A 3 674 836 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a gemfibrozilt és több analógját az előállítási eljárással együtt ismerteti. A 4 351 950 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás fcniléu-bisz-alkoxi-alkánsavakat és -észtereket, valamint az előállításukra irányuló két eljárást írja le. A találmány szerint az 5-(2,3-dimetil-fenoxi)-2,2- -dimetil-pentánsav (gemfibrozil) előállítására irányuló eljárás a következő lépésekből áll: a) a 2-metil-propánsav egy rövidszénláncú alkil-észterét egy di-frövidszénláncú alkilj-amin alkálifém-sójával reagáltatjuk poláris aprotikus szerves oldószerben egy (I) általános képletű alkálifémsó (CH3)2 -C-COOR () (1) M(+) keletkezése közben — e képletben R jelentése rövidszénláncú alkil-csoport és M jelentése alkálifém —, majd ezt a terméket egy 1,3-dihalogcn-propánnal mégpedig l-bróm-3-klór-propánnal vagy 1,3-dibróm-propánnal - reagáltatjuk kb. -20 °C fölötti hőmérsékleten, egy x ÍCI12 h C(CI!:,)2COOR általános képletű köztitennék keletkezése közben - e képletben X jelentése klór- vagy brómatom és R jelentése az előbbiekben meghatározott —, majd b) ezt a köztiterméket 2,5-dimetil-fenol-alkálifémsóval reagáltatjuk. A 2-mctil-propánsav említett rövidszénláncú alkilésztereiből az 5-(2,5-dimetii-fenoxi)-2,2-dimetil-pentánsavat ily módon 80%-nál nagyobb kitermeléssel állíthatjuk elő. A 3 674 836 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint az 5-(2,5-dimctil-fenoxi)-2,2- -dimetil-pentánsav (gemfibrozil) egy kétlépéses eljárással állítható elő, amelyben a 2,5-dimetil-fenolt először 1,3-dibróm-propánnal O-atkilezik, I-(2,5-dimetil-fenoxi)-3-bróm-propán keletkezése mellett, a Marvei et al. (Org. Synth., Coll. Vol. I., p. 435-436, J. Wiley & Sons. New York, 194i) által leírt eljárást követve. Az említett helyen az erre a reakcióra leírt tipikus kitermelési értékek 55—60 % között változnak. A második lépésben az l-(2,5-dimetil-fenoxi)-3- -bróm-propánt az izovajsav egy dianionjával, azaz egy CII3- ('(ClJ3)-COO M1 ~M+ általános képletű vegyülettel — e képletben M jelentése alkálifém-ion — reagáltatják, a Creger által (Org. Synth. Vol. 50, p. 58—62, J. Wiley & Sons, New York, 1970) leírt eljárás szerint. Az említett helyen erre a reakcióra leírt tipikus kitermelések 70—76 % között változnak. így ennek a technika állásához tartozó eljárásnak az esetében a tipikus összkitermelési értékek kb. 49— 46 % között váltakoznak. Ezzel szemben a találmány szerinti eljárással a gemfibrozilt könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból állítjuk elő olyan összkitermelési értékekkel, amelyek rendszerint 70 % felettiek, és gyakran 80 %-ot meghaladók. Az eljárás abból áll, hogy először az 5-bróm- vagy 5-klór-2,2-dimetil-pentánsav rövidszénláncú alkilés/terét állítjuk elő, majd ezt az észtert használjuk fel s 2,5-dimclil-fenol egy alkálifém sójának O-alkilezésérc. A találmány szerinti eljárás első lépésében a 2-metil-propánsav (izovajsav) egy rövidszénláncú alkilészterét l-bróm-3-klór-pjopánnal vagy 1,3-dibróm-propánnal C-alkilezzük, az 5-bróm- vagy az 5-klór-2,2-dimetil-pentánsav megfelelő rövidszénláncú alkilcszterének keletkezése közben. Az eljárásnak ez a lépése a karbanion alkálifém-sójának kezdeti képződését foglalja magában — sz izovajsavészter tercier szénatomján —, amelyet az 1,3-dihalogén-propánnal végzett alkilezés követ, ugyanabban a reakcióedényben. A „rövidszénláncú alkilészter” kifejezés 1-4 szénatomos alkilészter csoportokra vonatkozik, ideértve a metil-, etil-, n-propil-, i/.opropil-, n-bnlil-, szék.bűül-, izobutil- és a terc.butil-csoportot. Ebben az alkilezési lépésben magasabb kitermeléseket érünk el, ha kiindulási anyagként a kitüntetett észtert, a 2-metil-pror>il-2-metil-propanátot (izovajsav-izoluililészlerl) alkalmazzuk, a kitüntetett dilialogeniddel, az l-bróm-3-klór-propánnal. Az eljárás szerinti alkilezési lépést vízmentes poláris aprotikus szerves oldószerben végezzük, amilyen a tettrahidrofurán, tetrahidropirán, dimetoxietán, dietilénglikol-dimetiléter stb. A kitüntetett oldószer a tetrahidrofurán. Egy alkálifémet — pl. lítiumot vagy nátriumot — rcagáltatunk az aprotikus oldószerrel és egy di-(rövidszénláncú)-alkiiaminnal, majd a terméket egy konjugált olefinnel — pl. sztirollal, metii-sztirollal, izoprénnel vagy naftalinnal — reagáltatjuk a megfelelő alkálifém-di-(rövidszéuláncú) alkilamid előállítására. A kitüntetett anyag a lítium és a diizopropilamin. Az alkálifém-di-(rövidszénláncú)-aiki!amid vegyület előállítá-5 10 15 20 25 30 35 *0 45 5) 55 6t 65 2
