195635. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás 5-/2,5-dimetil-fenoxi/-2,2-dimetil-pentánsav előállítására
3 195 63 E-4 sát kb. 20 °C— 60 °C hőmérsékleten végezzük, előnyös hőmérséklet kb. 30 °C-50 °C. Ezután a 2-metil-propánsav rövidszénláncú alkilészterét adjuk a reakcióelegyhez, miközben a hőmérsékletet kb. 20 °C 20 C között, előnyösen kb. 5 °C 15 °C közöli Imijük. Ehhez a reakcióelegyhez ezután hozzáadjuk az l-bróm-3-halogén-propánt, miközben a hőmérsékletet még mindig kb. 0 rfC és 20 °C között tartjuk, előnyösen kb. 5 °C és 15 °C között. Az elegyet kb. 2—15 órán át — előnyösen kb. 12 órán át - kevertetjük, majd a reakciót víz hozzáadásával leállítjuk és a keveréket megosztjuk víz és egy nem-poláris szénhidrogén oldószer, pl. hexán között. A szerves fázist elkülönítjük, adott esetben vízmentes szárítószer — pl. magnéziumszulfát — fölött szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. Az 5-bróm- vagy 5-klór-2,2-dimetil-pentánsav visszamaradó rövidszénláncú alkilészterét desztillálássnl tisztítjuk. Bár az eljárásnak ebben a lépésében alkilezőszerként akár az 1,3-dibróm-propán, akár az l-bróm-3- -klór-propán alkalmazható, előnyben részesítjük az l-bróm-3-klór-propán alkalmazását, az elérhető magasabb kitermelések miatt. A két anyag alkalmazása esetén elérhető kitermelések a 3. és a 4. példa alapján hasonlíthatók össze. A 3. példában a kitüntetett l-bróm-3-klór-propán reagenst alkalmaztuk és a köztitermék, az 5-klór-2,2-dimetil-pentánsav-inetilészter kitermelése üzemi léptékben 81 % volt. Amikor azonban a másik kiindulási anyagot,'az 1,3-dibróm-propánt alkalmaztuk — mint a 4. példában —, az 5-brórn-2,2-dimetil-pentánsav-melilésztcr kitermelése összehasonlítható léptékben csak 67 % volt. A nem kívánatos melléktermék képződését — amely úgy keletkezik, hogy az 1,3-dibróm-propán mindkét brómatomja reagál a litio-izovajsav-metilészter 2 egyenértéknyi mennyiségével —, amely egyébként várhatóan csökkenti a keresett termék kitermelését, úgy csökkentettük minimálisra, hogy a lítiumsó oldatát „fordítva adagoltuk”, dibromid felesleghez. Ennek a megelőző intézkedésnek ellenére a keresett termék kitermelése még mindig alacsonyabb volt, mint amikor a kitüntetett l-bróm-3-klór-propán kiindulási anyagot alkalmaztuk. Mint'a 2. és 3. példából látható, az 5-klór-2,2-dimetil-pentánsav-észter köztitermék kitermelése nagyobb, amikor a kitüntetett 2-metil-propánsav-2- -metil-propil-észter (izovajsav-izobutilészter) kiindulási anyagot alkalmaztuk. Így a 2. példában az 5-klór-2,2-dimetil-pentánsav-2-metil-propil-észter kitermelése 94 %, míg a másik kiindulási anyag, a 2-metil-propánsav-metilészter (izovajsav-metilészter) alkalmazása a 3. példában csak 81 %-os kitermeléssel szolgáltatja a keresett köztiterméket. A találmány szerinti eljárás második lépésében 2,5- -dimetií-fenolt feloldunk egy magasabb forráspontú nem-poláris szénhidrogén oldószer és egy poláris oldószer elegyében. Az oldatot ezután erős bázissal reagáltatjuk a megfelelő 2,5-dinretil-fenolát előállítására. Előnyben részesítjük egy alkálifém-hidroxid, így nátriumhidroxid vagy káliumliidroxid alkalmazását és a keveréket visszafolyató hűtő alatt forraljuk, miközben gondoskodunk a víznek a reakcióelegyből való azeotróp eltávolításáról, amint a 2,5-dimetil-feno! átalakul a megfelelő alkálifém-fenoláttá. Bár a nátrium- vagy a káliumliidroxid egyaránt alkalmazható, a kitüntetett alkálifém-hidroxid a nátriumhidroxid, alacsonyabb köllségc mialt. Az alkálilém-fenolálol ezután az 5-hróm- vagy 5-klór-2,2-dimeli!-pentánsav-ész!errel reagál tatjuk, gemfibrozil előállítására. A reakciót általában visszafoíyató hűtő alatt való forralás segítségével hajtjuk végre kevert oldószer rendszerben, kb. 7—20 órán át. Megfelelő magasabb forráspontú nem-poláris oldószer, pl. a benzol, toluol és a xilolok, mimellett előnyös a toluol. Megfelelő poláris oldószer pl. a dimetil-szulfoxid, dimetil-fonnamid, dimetiléter-etilénglikol-dimetiléter és a hasonló éterek, mimellett előnyös a dimetil-szulfoxid. A reakció ezen lépéséhez az előnyös kevert oldószer rendszer a következő összetételű: kb. 5 15 (térf./térf.) rész toluol 1 rész dimetil-szulfoxidra. Azt találtuk, hogy a 15: 1-nél nagyobb vagy 5: 1-nél kisebb toluol: dimetilszull'oxid arányt alkalmazó oldószer-rendszerekben a keresett termék kitermelése csökken. Előnyösebb a kb. 5:1 10: I tartományba eső toluol: dimetil-szulfoxid arányok alkalmazása, míg optimális eredményeket kb. 7,5:1 toluol: dimetilszulfoxid arány mellett élhetünk el. Mint az, 5. és 6. példából látható, ebben a második reakciólépésben magasabb kitermelést érünk el akkor is, ha az előnyös köztiterméket, az 5-kiór-2,2- -dimetil-pentánsav-2-metil-propil-észtert alkalmazzuk. Az 5. példa szerint, amelyben ezt az előnyös köztitérmékét alkalmazzuk, a gemfibrozil kitermelése 92 '/<>, míg a 6. példában az erre a lépésre vonatkozó kitermelés 86 %-ra csökken, ha a megfelelő metilésztert alkalmazzuk. így a találmány szerinti eljárás két lépésében 80 % feletti össz-kitermelésck érhetők el, szemben a technika állása szerinti eljárások jóval alacsonyabb kitermeléseivel. A következő példákat annak érdekében mutatjuk be, hogy a szakembert képessé tegyük az eljárás gyakorlati alkalmazására. Ezek a példák csupán illusztrálják a találmány szerinti eljárást és nem tekinthetők korlátozó jellegűnek a találmány oltalmi köre vonatkozásában, amelyet az igénypontok határoznak meg. 1. példa Az 5-klór-2,2-dimetií-pentánsav-metilészter előállítása 6,31 g (0,91 mól) szemcsés fém lítiumot argon atmoszférában kimérünk és átviszünk egy argonnal megtöltött 1 literes lombikba. Hozzáadunk 182 ml tetrahidrofuránt és 96,6 g (0,955 mól) diizopropilamint. A keveréket 35 °C ra melegítjük, miközben lassan 48,8 g (0,468 mól) sztirolt adagolunk és a hőmérsékletet 35 °C és 42 °C között tartjuk. Amikor a sztirol hozzáadását befejeztük, és az exoterm reakció megszűnt, & keveréket lehűtjük és csepegtetve, 5 °C—10 °C közötti hőmérsékleten izovajsav-metilésztert (83,6 g, 0,819 mól) adagolunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
