195634. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [4,2,0]biciklooktán-származékok és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

17

195 634

18

dioxolán), valamint hasonló (Vili), ill. (IX) általános képletű vegyületek előállítása

A) A 7. köztitermék-előállítási példában leírtak szerint előállított 21 g (S)-3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3-ciklohexil-l-propin 100 ml tetraliidrofuránbnn készült clcgyélicz 0 °t'-on argon-atmoszférában 20 perc alatt 60 ml, 1,26, n-butil-lítium hexános oldatát adjuk. A kapott oldatot —78 °C-rahíítjük és 5,5 g spiro<3-oxa-triciklo[5.2.0.0s4]nonán-8,2'- [1.3]dioxolán 25 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. Ehhez az elegyhez keverés közben —78 °C-on

2,5 ml bór-trifluorid-éterátot csepegtetünk több, mint 25 perc alatt, majd 25 ml telített nátrium-szulfát oldatot adunk hozzá. A kapott elegvet szobahőmérsékletre melegítjük és etil-acetáttal gondosan extraháljuk. A kapott oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson besűrítjük, ily módon olajos terméket kapunk. Az illékony anyagokat Kugclrohr dcsztillációval 95 °C-on (13,3 Pa) eltávolítjuk, így

9,28 g maradékot kapunk, melyet szilikagéles kromatográfiával tovább tisztítunk, eluálószerként 1,8 %-os aceton és diklór-metán elegyét használjuk. 5,87 g, a címben megnevezett vegyületeket kapjuk olajos formában.

B) Hasonló módon eljárva, de a 3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3-ciklohexil-l-propin helyett a (XIX) és (XXII) általános képleteknek megfelelő vegyületeket használva, amelyeket az 5. és 6. köztitermék-előállítási példa szerint állítunk elő, az alábbi termékeket kapjuk:

(3'S, I R, 2S, 3R, 6S)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-okt-1 '-ínil)-3 hidroxi-biciklo [4.2.0] oktán-7,2’-[1.3]dioxolán) és

(3 S, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro(2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-okt-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo [4.2.0] oktán-7,2'-[1.3]dioxolán).

C) Hasonlóképpen eljárva, de kiindulási anyagként más, a (XXI) és (VI) vagy (VII) általános képleteknek megfelelő vegyületeket használva a (VIII) és (IX) általános képletek szerinti vegyületeket állíthatjuk elő:

(3'S, IR, 2S, 3R, 6S)-spiro<2-(3'-tcrc-butil-dimctil-szilil-oxi-dec-1 r-inil)-3-hidroxi-biciklo [ 4.2.0] oktán-6,2'-[l ,3]dioxolán> és

(3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-dec-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo [4.2.0J oktán-7,2'-[1.3]dioxolán>;

(3'S, IR, 2S, 3R,6S)-spiro<2-(3'-tcrc-butil-dimetil-szilil-oxi-tridec-l '-inil)-3-hidroxi-biciklo [4.2.0]oktán-7,2'-[1.3.]dioxolán> és

(3'S, IS, 2R, 3S,6R)-spiro<2<3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-tridcc-l '-inil)-3-hidroxi-biciklo [4.2.0 Joklán-7,2'-[1.3]dioxolán>;

(3'S, ÍR, 2S, 3R,6S)-spiro(2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-5'-metil-non-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7,2'-[1.3]dioxolán> és

(3'S, IR, 2S, 3R.6S)-spim<2-(3'-lcrc-bulil-dimelil-s/.ilil-oxi-non-1 ’-inil) .í-hiilroxi-l>iciklo |4.2.0| oktán-7,2'-[1.3]dioxolán> és

(3'S, IS, 2R, 3S,6R)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimeti[-szilil-oxi-non-1 ’-inil)-3-hidroxi-biciklo [4.2.0]oktán-7,2'-[ 1.3]dioxolán>;

(3'S, IR, 2S, 3R, 3R, f>S)-spiro<2-(3'-tcrc-butil-climclil-szililoxi-4' - fcnil-butil- l'-inil)- 3 -hidroxi-biciklo]4.2.0]oktán-7,2' {1.3] dioxolán) és

(3'S, IS, 2R, 3S,6R)-spiro(2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-4'-fenil-buf-l ’-inil)-3-hitli oxi-biciklo [4.2.0]oktán-7,2'-[ 1.3]dioxolán);

(3’S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-spiro(2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-5 '-fenil-pent-1 '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0joktán-7,2'-[ 1.3] dioxolán) és

(3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetil-sz.il il-oxi-5 '-fcuil-pcnt-1 '-inil)-3-hidroxi-bicik!o[4.2.0|oktán-7,2'-[ 1.3] dioxolán);

(3'S, ÍR,2S, 3R, 6S)-spiro(2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3'-metil4'-fenil-but-l'-inil)-3-hidroxi-biciklo-[4.2.0] oktán-7,2'i 1.3]dioxolán) és

(3'S, IS, 2R, 3S,6R)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3'-metil4'-fenil-but-l '-inii)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0] oktán-7,2'-[1.3]dioxolán);

(3'S, ÍR, 2S, 3R,6S)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetii-szilil-oxi4'-m-trifluor-metil-fenil-but-l ’-inil) -3- hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7,2'{ 1,3]dioxolán> és

(3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro(2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi4'-m-trifluor-metil-fenil-but-l' inil) -3- hidroxi-biciklo|4.2.0]oktán-7,2'-l 1,3|dioxolán);

(3'S, IS, 2R, 3S, üR) spiro<2-(3'-teic-butil-dimctil-szilil-oxi-5’-metil-non-l '-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0joktán-7,2'-[ 1,3]dioxolán);

(3'S, ÍR, 2S, 3R,6S)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi4’-endo-biciklo[3.1.0]hex-6-il-but-l'-inil)- 3- -hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7,2'{ 1.3]dioxolán) és

(3'S, IS, 2R,3S,6R)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi4'-eiido-biciklo]3.l .0]hex-ő-il-but-l'-inil) -3- -hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7,2'{ 1.3] dioxolán);

(3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi4'-exo-biciklo[3.1.0]hex-6-il-but-l’inil) - 3 - -hidroxi-bicik!o[4.2.0|okláii-7,2'j 1.3|dioxolán) és

(3'S, IS, 2R, 3S, 6R)-spiro<2-(3'-terc-butil-dimetil-szilil-oxi4'-exo-biciklo[3.1.0]hex-6-il-but-l '-inil) - 3 --hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7,2'-[l ,3]dioxolán);

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

10