195634. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [4,2,0]biciklooktán-származékok és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

elegyéből történő átkristályosítás után a hemiflalátot kapjuk; op.: 136- 138 °C. A kapott 38,5 g hemiftalátot 80 ml diklór-metánban szuszpendáljuk és 16,2 g (—)-a-fenii-etil-amin 250 ml diklór-metános oldatát adjuk hozzá keverés közben !5 perc alatt. Azclcgyct I óra elteltével leszóljuk és s sziirlelct hcpároljuk. Ily módon diasztereoizomersók keverékét kapjuk. Ezt a keveréket acetonitrilből ötször átkristályosítjuk, ily módon 7 g tiszta, diasztereoizomer sót kapunk; op.: 142-143 °C. [a]D = -36,7° (c = 1, CHCI3)A kapott 2 g sót 25 ml 5 %-os nátrium-bikarbonát és 25 ml dietil-éter elegyéhez adjuk keverés közben. Az éteres fázist félretesszük és a vizes fázist háromszor 25 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist 4 n sósavval megsavanyítjuk és dietil-éterrel gondosan extraháljuk. Az éteres oldatot nátrium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. 1,37 g (S)-3-ciklohexil-prop-1-in-3-olt kapunk; op.: 70,74 °C; [a]() = = —35,8° (c = 1, CIICI3).

B) Az előzőekhez hasonlóan járunk el, de kiindulásként más, a 3. köztitermék-előállítási példa B) szakaszában leírtak szerint előállított (XVII) általános képletu vegyiileteket használunk. Ily módon az alábbi termékeket kapjuk:

(S)-l-oktin-3-ol,

(S)-l-decin-3-ol,

(S)-ltridecin-3-ol,

(3S, 5R)-5-metil-l-nonin-3-ol,

(S)-l-nonin-3-ol,

(S)4-fer?il-l -butin-3-ol,

(S)-5-fenil-l -pentin-3-ol,

(S)-4-ni-trifluor-metil-fenil-l-bulin -3-ol, (S)4-endo-biciklo[3.1.0]hex-6-il-l-butin-3-ol, (S)4-exo-biciklo[3.1,0]hex-6-il-l-butin-3-ol,

(S)-3 -ciklopentil-3-metil-l -propin-3 -ol,

(S)-3 -ciklobutil-3-metil-l -propin-3-ol, (S)-3-ciklooktil-l-propin-3-ol, (S)4-ciklopentii-l-butin-3-ol, (S)-3-cik!opentil-l-propin-3-ol,

(S)4-ciklohexii-l -butin-3-ol.

15

7. köztitermék-előállítási példa

3-Terc-butil-dimetil-szilil-oxi-okt-l-in és hasonló

(IX) általános képletű vegyületek előállítása

A) Az 5. köztitermék-előállítási példa A) szakaszában ismertetett eljárás szerint előállított 2,76 g, (0,02 mól) (S)-3-cíkfoliexíf-í -propin-3-ol- 10 ml N,N-dimetil-formamidos oldatához 0 °C-on 2,1 g imidazolt, majd 3,1 g (0,02 mól) terc-butil-dimetil-kiór-szilánt adunk hozzá. Az elegyet 3 óra hosszat keverjük, majd 80 ml vizet és 80 ml hexánt adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázis kétszer 80 ml hexános extraktumáva! egyesítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, így 4,3 g nyers terméket kapunk, ezt szilikagéles kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 3-terc-butil-dimetiI-szili!-oxi-3-ciklohexil-prop-1-in-t kapunk.

B) Az előzőekhez hasonlóan járunk el, de a

3-ciklohcxil-l-propin-3-ol helyett az. 5. köztitermék-előállítási példa B) szakaszában leírtak szerint előállított (S)-l-oktin-3-ol-t használunk. Termékként (S)-3- -terc-butil-dimetil-szilil-oxi-okt-1 -in-t kapunk.

C) Hasonlóképpen járunk cl, de kiindulási anyagként más, az. 5. kö/.titcrmék-előállítási példa C) szakasza vagy a 6. köztitermék-előállítási példa B) szakasza szerint előállított (XIX) általános képletű vegvületeket használunk. Az alábbi (XX) általános képletű vegyiileteket kapjuk:

(S)-3-terc-butil-dimetil-szífii-oxi-l -decin, (S)-3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-l-tridecin,

(3S, 5R)-3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-5-metil-l-nonin, (S)-3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-l-nonin, (S)-3-terc-butil-dimetiI-szilil-oxi4-fenil-l-butin, - (S)-3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-5-fenil-l-pentin, (sj-3-butil-dimetil-szilil-oxi4-m-trifluor-metil-fenil-l - -butin,

(S)-3-lcrc-butil-dimetil-szi!il-oxi4-endo-hiciklo[3.1.0J- hex-6-il-l-butin,

(S)-3-terc-butil-dime til-szilil-oxi4-exo-biciklo[3.1.0]hex-6-il-l -butin,

(S)-3-terc-but il-ísziiil-oxi-3 -ciklopcn t il -1 -propin,

(S)-3-tere-butit-dimetil-sziliI-oxi-3-cikIooktil-l-propin, (S)-3-terc-but il-dimetil-szilil-oxi4-ciklopentil-l -bulin, (S)-3-terc-but il-dimctil-s/.ílil-oxí4-cikloÍiexil-butin.

D) A fentieklaez hasonlóan járunk el, de kiindulási anyagként (VII) általános képletű, racém vegyületeket használunk, amelyeke! a 3. köztilermék-előállítási példa szerint állítunk elő.

Ilyen módon az alábbi (XX) általános képletű racém vegvületeket kapjuk:

3 -tere -b úti! -dimetil-szilil-oxi -1 -oktin,

3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-1-decin,

3 -terc-butil-dime til-szilil-oxi-1 -tridecin,

3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-l-nonin,

3-terc-butil-dimetil-sziiil-oxi4-fenil-l -butin,

3-terc-butÍl-dinaetiI-szili!-oxi-5 -fenil-1 -pentin,

3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi4-m-trifluor-metil-fenil-l-butín,

3-terc-butiI-dimetil-szilil-oxi4-endo-biciklo[3.I.0]hex-6-il I-butin,

3-terc-butil-diinctil-svliil-oxi4-exo-hlciklt>|3.1 ,()|hex-6-il-l -butin,

3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3 -ciklopentil-1 -propin,

3-terc-butil-dime til-sziIil-oxi-3-ciklohexil-l -propin,

3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3-ciklooktiI-1 -propin,

3-terc-butil-dime li!-szilil-oxi4-ciklopcntil-l -butin,

3-terc-butil-dime til-szilil-oxi4-ciklohexi!-l-butin,

3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3-metil-3-ciklobutil-l-propin,

3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3-metil-3-ciklopentil-l-propin,

16

8. köztitermck-elöállítási példa

(3'S, ÍR, 2S, 3R, 6S)-spiro<2-(3'-terc-butiI-dimetil-szililrOxi-S-ciklohexil-prop-l’-iniO-S-hidroxi-biciklo[4.2.0]oktán-7,2'-[1.3]dioxolán> és (3'S, 1S,2R,3S, - 6R)-spiro<2-(3 'terc-butil-dimctil-szilil-oxi-d'-ciklohexil-prop-1 ’-inil)-3-hidroxi-biciklo[4.2.0]-oktán-7,2'-( 1.3]-195634

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9