195524. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklodextrinek alkilezésére
1 195 524 2 heptakisz-(2,6-di-O-metil)-béta-ciklo-dextrin előállításához, dimetilformamidban dimetil-szulfáttal, 0 °C-on 1 mól ciklodextrinrc számítva sztöcbiometrikiisan 14 mól bázis lenne szükséges. Ezzel szemben a gyakorlatban általában minimálisan 42 mól bázist kell alkalmazni a kívánt metilezettségi fok eléréséhez. Tehát 28 mól bázis elhasználódik a dimetil-szulfát közvetlen hidrolízisét jelentő mellékreakcióban. Amennyiben savmegkötő bázisként valamilyen hidroxidot alkalmazunk azt találtuk, hogy ha a bázist nem a szokásos módon, szilárd halmazállapotban és finoman elporítva, hanem megfelelő koncentrációjú vizes oldatban adagoljuk a reakcióelegybe, az alkilező ágens hidrolízise nem fokozódik, míg a termék keletkezési sebessége nő. Találmányunk szerint az alkilczést (limctil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban végezzük. Az alkilcsoport bevitelére megfelelő reakciókészségű alkilező ágenst, előnyösen dialkil-szulfátot, illetve alkil-halogenidet alkalmazunk. A reakciót —10 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten vezetjük, és előrehaladását valamely analitikai módszerrel, pl. vékonyréteg-kromatográfiával követjük. A kívánt alkilezettségi fok elérése után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd szobahőmérsékletre melegítjük, ahol az alkilezőszer maradékának az elbomlása a bázisfelesleg hatására gyorsan lejátszódik. Ezt követően a terméket oldószeres extrakcióval nyeljük ki a reakcióelegyből. Az extraktuinból a dimetil-formamid, illetve dimctilszulfoxid maradékát, valamint a báriumvegyületeket vizes nátrium-kloridos és nátrium-szulfátos mosással eltávolítjuk, a szerves fázist szárítjuk, és desztillációval beszűkitjük. A sűrítményből a kívánt terméket kristályosítással kinyerjük. Eljárásunkat annak korlátozása nélkül az alábbi példákkal szemléltetjük. P$LDÁK 1. példa Heptakiszf2,6-di-0-metil)béta-ciklodextrin előállítása 113,5 g (0,1 mól) béta-ciklodextrint feloldunk 800ml dimetil-szulfoxidban. Az oldathoz 333 ml (3,5 mól) dimetil-szulfátot adunk, és -2 °C-ra hűtjük. A kívánt hőfok elérése után a reakcióelegybe, kevertetés közben 110 g (0,35 mól) bárium-hidroxid-oktahidrátot adagolunk, majd a hőmérsékletet tartva a kevertetést 1—1,5 órán át addig folytatjuk, amíg a bárium-hidroxid teljes mennyisége feloldódik. Ezt követően 126 g (3,15 mól) nátrium-hidroxidot feloldunk 113 ml (6,3 mól) vízben, majd az oldatot kevertetés, és a —2 °C-os hőmérséklet tartása mellett, egyenletes ütemben, 3 óra alatt a reakcióelegybe csepegtetjük. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiával követjük [eluens: aceton-(diizopropil-éter)-víz 20:30:3], Körülbelül 2 óra további kevertetés után kialakul a kívánt metilezettségi fok. Az einem reagált dimetil-szulfát megbontására a reakcióelegyhez vizet adunk, és hőmérsékletét 20 °C-ra emeljük. Fél óra kevertetés után a megbontott reakcióelegyet vizes nátrium-klorid-oldattal hígítjuk,és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot vizes nátrium-klorid- és nátrium-szulfát-oldattal mossuk, vízmen- 4 tes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson desztillálva az etil-acetát egy részét eltávolítjuk. A sűrítményből a termőket dilzopropll-éter, majd n-hexán adagolásával kristályosítjuk ki. A kapott, fehér, kristályos termék súlya: 118,5 g Kitermelés béta-ciklodextrinre: 89% Oldószer-tartalma: 1% Az oldószer-maradék eltávolítására a 118,5 g, fentek szerint kapott heptakisz(2,6-di-0-metil)-béta-ciklodextrint hideg, desztillált vízben oldjuk, majd az oldatot kevertetés közben 90 °C-ra melegítjük. A melegítés hatására a termék kristályosán kiválik az oldatból. 90 °C-on szűrjük és szárítjuk. A kapott, fehér, kristályos heptakisz(2,6-di-0-metil)bétn-ciklodcxtrin tömege: 82,5 g Kitermelés béta-ciklodextrinre: 62% 1H-NMR: C(2)—OMe és C(6)-Ome jelek: 3,62 és 3,39 ppm C(3)-OMe jelet (3,50 ppm) nem tartalmaz. Olvadáspont: (argon atmoszférában): 349—350 °C. Rférték. 0,24 Merck DC-Fertsgplatten aceton-(diizopropil-éter)-víz, 20 :10:3. Oldószer-tartalom: 0,01 %. Bárium-tartalom: 0,1 ppm. 2. példa Heptakisz (2,6-di- 0-metil)-béta-ciklodextrin előállítása 113,5 g (0,1 mól) béta-ciklodextrint 800 mi dimetilszulfoxidban oldunk, az oldathoz 18 g (0,05 mól) bírium-bisz(monometil-szu]fát)-ot és 333 ml (3,5 mól) d metil-szulfátot adunk, majd —2 °C-ra hűtjük. 154 g (3,85 mól) nátrium-hidroxidból 138 ml vízben oldatot készítünk, majd kevertetés és a hőmérséklet tartása mellett 4 óra alatt a reakcióelegybe adagoljuk. Az eljárás további részét az 1. példában leírtak szerint végezzük. A vizes kristályosítás után nyert heptakisz(2,6-di-0- metil)-béta-ciklodextrin tömege: 78,5 g (59%). Minősége megegyezik az 1. példában leírtakkal. 3. példa Heptakisz(2,6-di-0-metil)-béta-ciklodextrin előállítása 113,5 g (0,1 mól) béta-ciklodextrint és 233,7 g (0,65 mól) bárium-bisz(monometií-szulfát)-ot oldunk 1100 ml dimetil-formnmidban. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük, és 75,6 h (1,4 mól) nátrium-metilátot, majd 5 perc kevertetés után 134 ml (1,3 mól) dimetil-szulfátot adunk hozzá. Az oldatot 0 C-on 1 órán át kevertetjük, majd a nátrium-metilát és a dimetil-szulfát adagolását a fentiekkel azonos mennyiségekkel és körülmények között még háromszor megismételjük. A reakcióelegy feldolgozását az 1. példában leírtak szerint végezzük. A vizes kristályosítás után kapott heptakisz(2,6-di-0- m3til)-béta-ciklodextrin tömege: 81,2 g (61 %). Minősége az 1, példában leírtakkal megegyezik. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
