195520. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfamoil-csoportot tartalmazó (karboxi-alkil)-dipeptidek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 520 2 A találmány tárgya eljárás egy szulfamoil-csoportot tartalmazó csoportokkal szubsztituált új (karboxi-alkil)dipeptidek és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületek hasznos antihipertenzív szerek, amelyek vértolulásos szívelégtelenség és glaukóma kezelésére használhatók. Antiotenzin konvertáló enzim inhibitorokként és antihipertenzív szerekként használható (karboxi-alkil)-dipeptidek a 12 401 és 50 800 sz. nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésekből ismertek. A találmány szerint az I általános képletű vegyületeket - a képletben A (a), (b) vagy (c) képletű csoport. R1 metilcsoport, és ha A (a) vagy (b) képletű csoport, akkor R2 Z—(CH2)n — általános képletű csoport, amelyben Z III vagy IV képletű csoport, vagy 11, vagy V általános képletű csoport, és az előbbi csoportban R4 hidrogénatom, amino- vagy hidroxilcsoport és R5 hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, az utóbbi csoportban R6 hidrogénatom, vagy fcnilcsoport, és n értéke 1 4, vagy ha A (c) képletű csoport, akkor R2 Z-(CH2)n- általános képletű csoport, amelyben Z 111 képletű csoport és n 1-4; vagy A (a) képletű csoport, R* Z—(CH2)4- általános képletű csoport, amelyben Z III képletű csoport, vagy olyan II általános képletű csoport, amelyben R4 és R5 hidrogénatom és R2 benzilcsoport; vagy A (d) általános képletű csoport, amelyben R3 II általános képletű csoport, R4 és Rs hidrogénatom, R1 metilcsoport és R2 benzilcsoport, és a csillaggal jelölt szénatomok S,S,S-konfigurációjúak — gyógyszerészetileg elfogadható észtereiket és a szabad vegyületek és észterek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóit, valamint hidrátjaikat és szolvátjaikat állítjuk elő. A találmány szerinti vegyületek észtereket képeznek. Ezekben az észterekben az I általános képletben látható karboxilcsoportok hidroxilcsoportjai azonos vagy különböző 1—4 szénatomos alkoxi- vagy fenoxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoportokkal lehetnek helyettesítve. Előnyösek az alkilészterek (ahol az alkilcsoportok az előbb megadottakkal azonosak), különösen az etilészter. Különösen fontosak az olyan monoészterek, amelyekben az A csoporthoz kapcsolódó karboxilcsoport van szabad formában. A találmány szerinti vegyületek különböző szervetlen és szerves savakkal addíciós sókat képeznek, amelyek szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak. Szerves és szervetlen savakkal, például sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval, foszforsavval, metán-szulfonsavval, toluolszulfonsavval, maleinsavval, fumársavval és kámforszulfonsawal is képezhetők sók. A nem toxikus, fiziológiásán elfogadható sók előnyösek, bár más sók is hasznosak, például a termék elkülönítésében és tisztításában. Az előnyös vegyületek ci.vz.szi'ii-oktahidro- l//-indol- 2(S)-karbonsav maradékot vagy l,4-ditia-7-azaspiro[4.4]nonán-8 (S)-karbonsav maradékot tartalmaznak. A találmány oltalmi körét nem korlátozó példák a következő vegyületek: l-(N-(l(S)-(etoxi-karbonil)-5-[(4-klór-3-szulFamoilbenzolszulfonil)-arnino]-pentil}-(S)-alanil]-c/sz,sz/n-oktahidro-l/f-índol-2(S)-karbonsav, 1-[N - (l (S)-(etoxi - karbonil)- 5-[(4-klór- 3- szulfamoilbenzoil) amino]-pentil}-(S)-alanil]-ci'jz,szín-oktahidro - 1 ,r/-indoí-2(S)-karboiisav, 1 -[N-(1 (S)-(etoxi-karbonil)-5-[(2-hidroxi-4-klór-5 s; ulfamoil-benzoil)-am ino)-pent il}-(S)-alanil]-CJJZ, színok tahidro-l/y-indol-2-(S)-karbonsav, l-{Na[l(S)-(etoxi-karbonil)-3-feniI-propil]-N*-(4-klór-3-szulfamoil-benzolszulfonil)-fS)-lizil}-cisz,szin-oktahidro-l/f-indol-2(S)-karbonsav, 1- N‘,[l(S)-(ctoxi-karbo!iil)-3-fenil-propil]-N<-(4-klór- 3 - szulfamoil-benzoil)-(S)-liz il}-cisz, szín-oktahidro-l//indol-2(S)-karbonsav, 1 -[N- l(S)-(etoxi-karbonil)-5-l(2-amino-4-klór-5-szulf;<moil-benzoi])-am irtó]-pent :'}-(S)-alanil]-cisz, szín-oktahrdro-l//-indol-2(S)-karbonsav, 1 -{N-[ 1 (S) - (etoxi -karboni!)-5 -(2-fenil-7 -klór-4-oxo-6 - Sí u!famoil-l ,2,3,4-íetrahidrokinazolin-3-il)-pentil]-(S)a!a nil }-d'isz,szíri-oktahidro-i//-lndol-2(S)-karbonsav, 7-[(4 -klór -3 - szulfamoil - benzoil)- amino] -2 -{ N -[ 1 (S)(etoxi -karbonil)-3-fenil-propií] -(S)- alanil) -1,2,3,4-tetrah idroizokinolin -3 - (S)-karbonsav, 1-[N-{1 (S)-karboxi-5-[(2-hidroxi-4-kIór-5-szulfamoilbenzoil) - am ino] - pent il} - (S)- alanil] - cisz,szín - oktahidro - 1 í/-indol-2(S)-karbonsav, 1-(N-[1 (S)-karboxi-5- [4-klór-3-(N-metil-szulfamoil> benzoil]-amino}-pentil]-(S)-alanil -cisz,sziM-oktahidro- I //-indol-2(S)-karbonsav, 1 - [N - ( 1 (S)- karboxi - 5 -f (4-klór-3-szulfamoil- benzoil)a nino]-pentil)-(S)-alanil]-cisz,szín-oktahidro-17/-indol- 2(S)-karbonsav vígy észtereik. A jelen találmány szerinti vegyületek a továbbiakban közölt reakcióvázlatokban ábrázolt egy, vagy több módszerrel és eljárásváltozattal állíthatók elő. Az alább leírt reakciókban részt nem vevő reakcióképes csoportok, például amino- és karboxil-csoportok a kapcsolási reakciók előtt a peptidkémiában szokásos standard módszerekkel védhetők, és azt követően a védőcsoportok eltávolításával kaphatók a kívánt termékek. Ha racemátak keletkeznek ezekkel a módszerekkel, úgy azok standard eljárásokkal, például oszlopkromatográfiával vagy frakcionált kristályosítással rezolválhatók. Az I általános képletű vegyületek a következő eljárásváltozatok szerint állíthatók elő: A. Az I általános képletű vegyületek előállítása esetében egy XIX általános képletű oxovegyületet kondenzálunk redukció közben egy XX általános képletű dipeptiddel az [A] redukcióvázlat szerint — ahol A, R1, és R2 jelentése az előbb megadottakkal azat nos, és Pr jelentése szabad vagy (például észteresítéssel) védett hidroxilcsoport. A XIX általános képletű oxovegyület kondenzál ható a XX általános képletű dipeptiddel vizes oldatban, optimálisan közel semleges körülmények között, vagy valamilyen alkalmas szerves oldószerben (például metanolban) valamilyen redukálószer, például nátrium-clano■'órhidrid jelenlétében, így közvetlenül a kívánt olyan I általános képletű vegyületet kapjuk, amelyben S1 jelentése hidrogénatom. Más módszer szerint ■ jníevBisclez 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
