195520. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfamoil-csoportot tartalmazó (karboxi-alkil)-dipeptidek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 520 2 Schiff-bázis, enamin vagy aminol katalitikusán redukálható I általános képletű vegyületté például hidrogénnel palládiumos szén (például 10%-os palládiumos szén) vagy Raney-nikkel jelenlétében. A keletkező diasztereomer termékek aránya a katalizátortól függően változtatható. B. Egy XX általános képletű dipeptld alkilezése egy XXI általános képletű vegyülettel a [B] reakcióvázlat szerint — ahol X jelentése klóratom, brómatom, jódatom, alkilsztilfoniloxi- vagy arilszulfoniloxi-csoport; R\R2és A jelentése az előbb az I általános képletnél megadottakkal azonos; és Pr jelentése szabad vagy (például észterezéssel) védett hidroxilcsoport - szintén 1 általános képletű vegyületct eredményez. A reakciót bázikus körülmények között vízben vagy valamilyen szerves oldószerben hajtiuk végre. C. Egy XXII általános képletű aminosavat egy XXIII általános képletű aminosawal kondenzálva a [C] reakcióvázlat szerint — ahol A, R',R2, jelentése az előbb az 1 általános képletnél megadottakkal azonos; ésPr jelentése szabad vagy (például észterezéssel) védett hidroxilcsoport - szintén I általános képletű vegyületet kapunk. Ez a reakció jól ismert a peptidkémiából. A reakciót valamilyen kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid, difenil-foszforil-azid vagy N.N-diszukcinimid-ilkarbonát jelenlétében acetonitrilben hajtjuk végre. Amint előbb említettük, a reakcióképes csoportokat (például hidroxilcsoportokat) a kapcsolási reakció végrehajtása előtt védjük, a XXIII általános képletű vegyület aminocsoportját aktiválhatjuk például tetraetil-difoszfittal. és/vagy a XXII általános képletű vegyület karboxilcsoportja aktiválható aktív észter, például 1-hidroxibenztriazolból készíthető aktív észter intermediereken, vegyes anhidriden (például klór-hangyasav-észterrel készíthető anhidrideken), azidon át vagy diciklohexilkarbodiimiddel. Ez az eljárás különösen olyan vegyületek előállítására használható, amelyek képletében az R1 vagy R2 csoport II általános képletű csoportot tartalmaz, különösen abban az esetben, ha R2 II általános képletű csoportot tartalmaz. D. Egy XXIV általános képletű vegyület egy XXV általános képletű vegyülettel az A. pontnál leírt eljárás körülményei között kondenzálva a fD] reakcióvázlat szerint szintén I általános képletű vegyületet szolgáltat. A fenti reakcióvázlatban A, R1, R2, jelentése az előbb az I általános képletű vegyületeknél megadottakkal azonos, és Pr jelentése szabad vagy (például észterezéssel) védett hidroxilcsoport. E. Egy XXIV általános képletű vegyület XXVI általános képletű vegyület segítségével végzett alkilczésével az [E] rcakcióvázlat szerint -ahol X jelentése klóratom, brómatom, jódatom, alkilszulfonijoxi- vagy arilszulfoniloxi-csoport; A, R1, R2, jelentése az előbb az I általános kép- Ictű vegyületeknél megadottakkal azonos; és Pr jelentése szabad vagy (például észterezéssel) védett hidroxilcsoport -szintén 1 általános képletű vegyületeket kapunk. A reakciót a B. pontnál leírt körülmények között hajthatjuk végre F. Olyan I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1, illetve R2 jelentésében Z az előzőekben meghatározott II általános képletű, illetve III képletű csoport, illetve III vagy IV képletű vagy II általános képletű csoport, a ÍG] reakcióvázlat szerint egy XXXII általános képlctíí peptid és egy megfelelően szubsztituált XXXIII általános képletű vcgyiilct amely képletekben A jelentése az I általános képletnél megadottakkal azonos; Pr jelentése hidroxilcsoport; W7 é; W8 jelentése az előbb az R1 és R2 jelentésénél megadottakkal azonos, azzal a különbséggel, hogy W7 és W8 közül egyikük egy aminocsoportot tartalmaz a megfelelő II általános képletű, illetve III vagy IV képletű csoport helyett; és W10 . jelentése XXXIV, XXXV vagy XXXVI általános képletű csoport kondenzációjával állíthatunk elő. Ez a kondenzáció a [G J reakcióvázlattal szemléltethető. A reakciót valamilyen alkalmas oldószerben (például tetraliidrofuránban, piridinben vagy tetrahidrofurán és trietil-amin elegyében) végezzük, általában 0 °C és szobahőfok közötti hőmérsékleten. G. Olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R2 jelentésében Z V általános képletű csoport, egy XXXIX általános képletű peptiiet kondenzálunk egy XL általános képletű vegyülettel -amelyek képletében A jelentése az I általános képletnél megadottakkal azonos; Pr jelentése védett hidroxilcsoport; W1S olyan Z'-(CH2)i_4 - általános képletű csoport, amelyben Z' XLI képletű csoport, a [J] reakcióvázlat szerint. A reakciót valamilyen inert oldószerben, például valamilyen alkoholban, előnyösen etanolban hajtjuk végre, savas körülmények között (például sósav hozzáadásával) a visszaforralás hőmérsékletén. A fenti reakciókban használt kiindulási vegyületek ismert módszerek szerint állíthatók elő. A XXII általános képletű vegyület például a [K] rcakcióvázlat szerint egy XIX általános képletű oxovegyiilet és egy XXVII általános képletű aminosav reakciójával állítható elő az A. eljárásváltozatnál leírt körülmény ek között. _ _____ Mis módszer szerint a XXII általános képletű vegyület az [L ] reakcióvázlat szerint egy XXIV általános képletű vegyidet és egy XXVIII általános képletű ketosav kondenzalásával vagy az [M] reakcióvázlat szerint egy XXI általános képletű vegyület és egy XXVII általános képletű aminosav kondenzálásával vagy az [N] reakcióvázlar. szerint egy XXIV általános képletű vegyület és egy KXIX általános képletű vegyület kondenzálásával állítható elő a B. eljárásváltozatndl leírt körülmények közö t. Az [M] és IN] rcakcióvázlatokban X jelentése a B. eljárásváltozatnál megadottakkal azonos. A XXII általános képletű vegyület előállítható még a G. íjárásváltozatban leírtakhoz hasonlóan is. 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 55
