195518. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfolinil-daunorubicin- és morfolinil-doxo-rubicin-származékok és analógjaik előállítására
1 195 518 2 A találmány szerint előállított vegyületeket emlősök tumorellenes szereként hasznosíthatjuk. Ezt a hatást in vivo és in vitro vizsgálatokkal bizonyítottuk. Az egyik in vivo tesztben, melyet a Cancer Chemotherapy Reports, National Cancer Institute, 5, 2. sz., 3. rész, 1972. szeptemberében írtak le, egészséges egereket intraperftoncálisan Lymphocita leukémia P-388 aszcétes folyadékkal oltottuk be. A beoltott egereket ezután az 5., 9. és 13. napon kezeltünk különböző mennyiségű találmány szerinti vegyülettel. összehasonlításképpen más egereket nem kezeltünk és további egereket kezeltünk daunorubicinnel, doxorubicinnel vagy a 4 301 277 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt 3,-dezamino-3,-^4M-morfolinij)-dniinoriibicinncl vagy 3’dezamino-3'-(4 '-moi foliníl)-13-dihidrodaunorubicinncl vagy a 4.314.054 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt 3'-dezamino-3'-(4-metoxi-lpiperidinil)-daunorubicinnel vagy 13-dihidro ekvivalensével. A különböző módon kezelt egerek átlagos túlélési idejét meghatároztuk és összevetettük a leukémia aszcétes folyadékkal beoltott egerek túlélési idejével, melyeket nem kezeltünk a teszt-vegyületekkel. Az alábbi A. táblázat mutatja a kapott adatokat. Az adatokat T/C %-os értékben fejeztük ki, ez az érték a kezelt egerek túlélési ideje osztva a kontroli-állatok túlélési idejével szorozva 100-zal. Az A. táblázatban a különböző anyagok dózis-szintjeit is megadtuk, melyek leginkább hozzájárultak a túlélési idő növeléséhez. A találmány szerint előállított vegyületeket, beleértve savaddíciós sóikat bármilyen módon adagolhatjuk, ideértve az orális, parenterális (intravénás, intrapcrítoneális, szubkután és intramuszkuláris) adagolási módokat. Leginkább bevált tradicionálisan a parenterális adagolási mód, különösen az intravénás. A dózis-tarto- 5 mány és mennyiség elegendő ahhoz, hogy a leukémiát vagy más olyan rákfélcségct javítsa, amely ellen a vegyültek hatásosak. így például a teszt-állatok kezelésénél 0,0010 mg/kg - 25 mg/kg dózis bizonyult elegendőnek a leukémia állapotának javítására, naponta. A belső dózis- 10 határt a toxikus mellékhatások szabják meg. Kísérletileg határozhatók meg a kezelendő állatnál. Általában az eredeti vegyieteknél 1/20-szor — 1/200-szor alacsonyabb. Az egy-egy adag között 2-7 nap intervallum lehet, de rövidebb intervallumok, például egy nap, vagy ennél 15 kevesebb Is alkalmazható a dózisok között. Az adagolás megkönnyítésére a találmány szerint előállított vegyületeket, illetve sóikat gyógyszerkészítmény formájában, különösen egységdózis formájában állítjuk elő. Bár a vegyületeket önmagukban is adagolhatjuk, 20 rendszerint gyógyászatilag elfogadható hordozóval adagoljuk, ez a hordozó hígítja a vegyületet és megkönnyíti S kezelést. A „gyógyászatilag elfogadható” fogalom azt jelenti, hogy a hordozó, valamint a kapott készítmény steril és nem toxikus. 25 Orális adagolásra a hordozó vagy hígító lehet szilárd, íélig-szilárd vagy folyékony és közegként, vagy segédanyagként szolgálhat a hatóanyag számára. Parenterális adagolásnál az anyagot feloldjuk vagy szuszpendáljuk egy megfelelő injektálható folyadékban, amely az iro- 30 dalomból ismeretes. A dózisformák előállításánál a vízoldékony gyógyul táblázat - in vitro és in vivo tesztek Leukémia L-1210 sejtek Leukémia P388 elleni hatás egéren Leukémia P388 elleni hatás egéren Vegyület Szintézis gátlás, ED5n, pM Túlélési idő Optimális dózis (q 4d, 5.9, 13) Túlélési idő °£li! DNS RNS T/C% mg/kg T/C % mg/kg Daunorubicin 0,66 0,33 130 8 Doxorubicin 1,5 0,58 160 8 252 7,5 3'-dezamino-3'-(4"-morfolinil)-13-dihidro-5-imínodoxorubicin) >100 24 >161 50 3 '-dezamino -3 ' -(4" -morfolinil)-5-imino-doxorubicin 2,6 1,3 >193 166 >215 2.0 i.p. 2,5 l.v. 4.0 3 f-dezamino-3 '-(4”-morfo-linil-3M-ciano)-5-iminodoxorubicin 0,031 0.047 157 0,5 >165 0,8 3 '-dezanvino-3 '-(4"-morfolinil-3"-ciano)-5-imino-13- dihidrodoxorubicin 0,58 0,075 3'-dezamino-3'-(4''-morfolinil-3"-ciano)-5-iminodaunorubicin 0,25 0,017 6
