195518. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfolinil-daunorubicin- és morfolinil-doxo-rubicin-származékok és analógjaik előállítására
1 195 518 2 szerek előállításánál ismert technológiát használhatjuk sók esetében és vízben nem oldódó szereknél a használatos technológiát használunk a szabad bázisoknál. Például az injektálható anyagok kikészítése a következő módon történik. A. készítmény: Vizes közegben készített, injektálható steril szuszpenzió mg 1., 4., 5. példa szerinti vegyület szuszpendálható porként 3 Nátrium-citrát Nátrium-karboxi-metil-ccllulóz 5,7 (alacsony viszkozitási fok) 2,0 Metil-para-hidroxi-benzoát 1,5 Propil-para-hidroxi-benzoát Injekciós víz 1 ml-ig 0,2 B. készítmény: Vizes hordozó rendszerben készített injektálható steril oldat mg 2. példa szerinti vegyület 4 Nátrium-citrát Nátrium-karboxi-metil-cellulóz 5,7 (alacsony viszkozitási fok) 2,0 Metil-para-hidroxi-benzoát 1,5 Propil-para-hidroxi-benzoát Injekciós víz 1 ml-ig 0,2 Hasonlóan készíthetők ki az orális adagolásra alkalmás tabletták. C. készítmény: Tabletta-készítmény mg 2. példa szerinti vegyület 5,0 Laktóz 91,0 Kukoricakeményítő (szárított) 51,5 Zselatin 2,5 Magnézium-sztearát 1,0 A 2. példa szerinti vegyületet porítjuk és egy szitán engedjük keresztül, jó! összekeverjük a laktózzal és 45 30 mg kukoricakeményítővel, mind a kettőt átszitáljuk. A kevert porokat meleg zselatin-oldatba visszük, melyet úgy készítünk, hogy a zselatint vízben elkeverjük és melegítve 10 tömeg/tömeg%-os oldatot kapunk. A tömeget szitán keresztül engedve granuláljuk és a nedves 50 granulál 40 V-on szári tjük. A szárított granulát ismét szitán keresztül átgranuláljuk és a keményítő és a magnézium-sztearát hátralévő részét hozzáadjuk és alaposan elkeverjük. A granulát préseljük és így tablettákat ka- 5 púnk, melyek egyenként 150 mg tömegűek. A kapszulákat a következő módon állíthatjuk elő: D. készítmény: K apszula 10 3. példa szerinti vegyület 10 Laktóz 190 A 3. példa szerinti vegyületeket és a laktózt egy szilán engedjük keresztül, a porokai jól összekeverjük, mielőtt keményzselatinkapszulákba töltjük úgy, hogy minden kapszula 200 mg kevert port tartalmaz. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 20 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — ahol R jelentése -CO-CH3 vagy -CHOH-CH3 csoport daunorubicin-származékok esetében vagy —CO—-CH2OH vagy -CHOH-CH2OH doxorubicin- 25 származékok esetében; A jelentése -CH csoport vagy hidrogénatom — és savaddíciós sóik, előnyösen lűdrokloridjuk előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol A és R jelentése a fenti — az adott 30 esetben jelenlévő —CO-CH2OH csoport hidroxilcsoportjár gyengén savas labilis védőcsoporttal, előnyösen p-metoxi-tritilcsoporttal 14-észtcrré alakítjuk és 0—3 °C-on alkoholos ammónia feleslegével reagáltatjuk és adott esetben szilikagél oszlopon diklór-metán és metanol 35 99 :1-től 90—10 térfogatarányig változó elegyével eluáljuk, és adott esetben az enyhén savas labilis védőcsoportoí ecetsavval vagy hideg trifluor-ecetsawal szobahőmérsékleten lehasítjuk és a szabad bázis formájában kapott vegyületeket szilikagél-oszlopon kloroform és 40 me tanol 9:1 térfogatarűnyú clegyével végzett eluálás után izoláljuk és kívánt esetben savval, előnyösen 0,1 n sósavval kezelve savaddíciós sóvá, előnyösen hidrokloriddá alakítjuk. 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol A és R jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, előnyösen hidrokloridját szokásos gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakijuk. I db rajz Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető Megjelent a Műszaki Könyvkiadó gondozásában COPYLUX ! 4yomdaij>srJ és Scksios;,sUó Kísszöveikezet
