195517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antraciklin-glikozidok előállítására
1 195 517 2 Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. ]. példa a) 1,3 g (lS)-císz-l,2,3,4,6,ll-hexahidro-l,3,5,12- tetrahidroxi-6,ll-dioxo-3-(fenil-karbamoil-oxi)-metil-naftacén és 100 ml tetrahidrofurán oldatát —5 °C-ra hűtjük és 1,3 g 2,3,6-trídczoxi-4-0-(p-njtro-benzoil)-3-trinuorncetamido-a-L-lixohexopirnnozil-kloiidnak 10 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyhez keverés közben 20 perc alatt 0,65 g ezüst-trifluormetánszulfonát és 15 ml vízmentes dietil-éter oldatát adjuk. Az adagolás befejezése után további 1,3 g fent említett klór-cukor-származék és 10 ml diklórmetán oldatát, majd újabb 0,65 g ezüst-trifluormetánszulfonát és 15 ml vízmentes dietil-éter oldatát adjuk hozzá 20 perc alatt. A reakcióelegyet 30 percen át —5 °C-on keverjük, majd 300 ml 10%-os kálium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és négyszer 100 ml diklórmetánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A vörös gumiszerű maradékot szilikagcl-oszlopon történő kromatografálással és 1 :1 térfogatára'nyű n-hexán/etilacetát eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. 400 mg reagálatlan kiindulási dioxo-naftacén-szánnazék mellett 1,16 g (lS)-cisz-l-[(2,3,6-tridezoxi-3-trifluoracetamido- 4-0-(p-nitro-benzoií)-a-L-lixohexopiranozil)-oxi]-l,2,3,4,-6,1 l-hexahidro-3,5,12-trihidroxi-6,l l-dioxo-3-(fenil-karbanioil-oxi)-mctil-naftacént kapunk. A termék diklörmetán és dietil-éter clegyéből történő átkristályosítás után vörös kristályokat képez. b) 1,7 g, az a) bekezdés szerint előállított vegyületet 100 ml diklór-metán és 100 ml metanol elegyében oldunk és a kapott oldatot 0 °C-ra hűtjük. Ezután 0,1 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá, ekkor barnásibolya szín alakul ki. A reakcióelegyet 0 °C-on másfél órán át keverjük. A reakciót ecetsav hozzáadásával befejezzük. Az ismét narancssárgába átcsapó reakcióelegyet 250 ml vízzel hígítjuk és négyszer 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklórmetános extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és kis térfogatra bepároljuk. A maradékhoz rázogatás közben dietil-étert adunk. A kiváló (lS)-ciszl-[(2,3,6-tridezoxi-3-trifluoracetamido-a-L-lixohexopiranozil)-oxi]-1,2,3,4,6,11 -hexahidro-3,5,12-trihidroxi-6,11 - dioxo-3-(fenil-karbamoil-oxi)-metil-naftacént szűrjük. A kapott narancsszínű por 160—170 °C-on olvad. Mp =+136,9° (c = 0,1 %, kloroform). c) 680 mg, a b) bekezdés szerint előállított vegyület 10 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát 60 ml jéghideg 0,1 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldathoz adjuk. A reakcióelegyet 45 percen át 0 °C-on, majd szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. Az oldat pH-ját 0,1 mólos vizes sósavval 8-9 értékre állítjuk be, majd 10% etanolt tartalmazó diklór-mctánnal addig extraháljuk, amíg gyakorlatilag színtelen extraktumot kapunk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A vörös gumiszerű maradékot 15 ml diklór-metán és 3 ml metanol clcgyébcp oldjuk és szűrjük. Ezután 4 ml 0,25 mólos metanoios sósavat, majd rázogatás közben 250 ml vízmentes dietil-étert adunk hozzá. A 6 kiváló terméket szűrjük, vízmentes dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Narancsvörös por alakjában 0,54 g (lS)-cisz-l-í(3-amino-2,3,6-tridezoxi-a-L-lixohexopir anozil) - oxi] -1,2,3,4,6,1 l-hexahidro-3,5,12-trihidroxi- 6, l l-dioxo-3-(fenil-karbamoil-oxi)-metil-naftacén-hidrokloridot kapunk, op.: 175 177 °C (bomlás). Mg’ = +158,9° (c = 0,05 %, metanol). A kiindulási anyagként felhasznált (lS)-cisz-l,2,3,4,-6.11- hexahidro-l ,3,5,12-teírahidroxi-6,l l-dioxo-3-(fenilkarbamoil-oxi)-metil-naftac0nt a következőképpen állítjuk elő: (i) 0,8 g (lS)-cisz-l,2,3,4,6,1 l-hexahidro-5,12-dlhidrcxi-3-(hidroxi-metil)-6,l l-dioxo-l,3-naftacén-diil-benzolboronátot 100 ml piridinben oldunk és 0,9 g fenil-izocianátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 60 percen át és 4) percen át melegítjük, majd lehűtjük és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 100 ml diklőr-metánban felvesszük, a kiváló kevés színtelen oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szűrlctct 50 ml 5 mólos sósavval, majd kétszer 50 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumsulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Vörös szilárd anyag alakjában nyers (lS)-ciszí,2,3,4,6,ll-hexahidro-5,12- tiihidroxi-6,1 l-dioxo-3-(fenil-karbamoii-oxi)-metiM,3,raftacén-diil-benzol-boronátot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül alakítunk tovább. (ii) Az előző (i) bekezdés szerint előállított benzolboronátot 30 ml diklór-metán, 30 ml 2-metil-2,4-pentándiol és 3 ml ecetsav elegyében oldjuk és az oldatot szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk. Az oldatot 100 ml diklór-metánnal hígítjuk, háromszor :00 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett záríljuk és hepárőtjük. A maradékot etil-acctát és dietilter clcgyévcl eldörzsöljük. Vörös kristályok alakjában 0,82 g (1 S)-eisz-l,2,3,4,6,11-hexahidro-l,3,5,12-tetrahidiOxi-6,ll-dioxo-3-(fenil-karbamoil-oxi)-metil-naftacént kapunk. Op.: 225—226 °C. Mo = +136,0° (c = 0,05 %, dioxán). Az (1) bekezdésnél kiindulási anyagként felhasznált ( 1S) - cisz -1,2,3,4,6,11 - hexahidro -5,12- dihidroxi -3 - (hidroxi-metil)-6,l 1-dioxo-1,3-naftacén-diil-benzol-boronátot az alábbi (A) vagy (B) eljárás szerint állítjuk elő: (A) 2,0 g(lS)-cisz-3-(acetoxi-metil)-l,2,3,4,6,ll-hexa: hidro-1,3,5,12-tetrahidroxi-6,l 1-dioxo-naftacént 250 ml diklór-metán és 250 ml metanol elegyében oldunk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük és annyi 0,1 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, hogy a sötétbíbor szín megmaradjon. Az elegyet 5 órán át keverjük. A reakciót ecetsav hozzáadásával leállítjuk; az oldat narancsvörös színét visszanyeri. Az oldószer nagyrészét elpárologtatjuk, a maradékhoz 100 ml vizet adunk, a kiváló narancsvörös csapadékot szűrjük és vákuumban szárítjuk. Narancsvörös kristályok alakjában 1,7 g (lS)-cisz-l,2,3,4,6,11-hexahidro-l,3,5,12-tetrahidroxi-3-(hidroxi-metil)-6,11-dioxo-naftacént kapunk. Op.: 212-214 °C. Md°— +131,3° (c = 0,1 %, dioxán). 4,0 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 1000 ml tetrahidrofuránban szuszpcndálunk, majd 2,5 g benzol-bórsavat és 0,1 g ecetsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 30 percen át forraljuk és az oldószert eltávolítjuk. A vörös maradékot metanollal eldörzsöljük. Narancsvörös kristályok alakjában 4,65 g (lS)-cisz-l,2,3,4,6.11-hexahldro-5.12- dihidroxí-3-thidroxi-metil)-6,ll-dloxo-l,3,nsffacéndiil-benzol-boronáíot kapunk, Op.: 258-259 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
