195517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antraciklin-glikozidok előállítására
1 195 517 2 [a]p° = +355,0° (c = 0,1 %, dioxán). (B) 1,0 g ( 1 S)-cisz-3-(acetoxi-met il-1,2,3,4,6,11 -liexahidro-5,12- dihidroxi-6,1 l-dioxo-l,3-naftacén-diil-benzolboronátot 100 ml diklór-metán és 100 ml metanol elegyében oldunk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük és annyi 0,1 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, hogy a sötétbíbor szín megmaradjon. A tcakcióelegyet 4 órán át keverjük, majd a reakciót ecetsav hozzáadásával leállítjuk. Az oldat narancsvörös színét visszanyeri. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot metanollal eldörzsöljük. Narancsvörös kristályok alakjában 0,7 g (lS)-cisz-l,2,3,4,6,ll-hexahidro-5,12-dihidroxi-3- (hidroxi - metil)-6,11 -dioxo-1,3-naftacén- diil-benzol- boronátot kapunk. A termék az (A) bekezdés szerint előállított vegyülettel azonos. 2. példa a) 2,0 g(lS)-3-(4-klór-fenil-karbamoil-oxi)-metil-l,2,-3,4,6,11 - hexahidro-1,3,5,12-tetrahidroxi-6,11 -dioxo-naftacén, 200 ml tetraliidrofurán és 14 ml dimetil-formamid oldatát —5 °C-ra hűtjük és 2,0 g 2,3,6-tridezoxi- 4-0- (p-nitro - benzoil) -3- trifluoracetamjdo -a-L-lixohexopiranozil-kloridnak 20 ml diklór-metánnal képezett oldatát adjuk hozzá. Ezután 1,0 g ezüst-trifluormetánszulfondt és 25 ml vízmentes dietii-éter oldatát csepegtetjük 20 perc alatt hozzá. Az adagolás befejeződése után két részletben további 2,0 és 1,0 g klór-cukorszármazékot, illetve 1,0 g és 0,5 g ezüst-trifluormetánr szulfonátot adunk hozzá ugyanolyan körülmények között. A reakcióelcgyet 5 V on 30 percen át keverjük, majd 400 ml 10%-os kálium-bidrogén-karbonátoldatba öntjük és négyszer 200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A vörös gumiszerű maradékot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szilikagélen történő kromatografálással és 1 :5 térfogatarányú aceton/diklór-metán eleggye! végzett eluálással tisztítjuk. 575 mg átalakulatlan dioxo-naftacén kündulási anyag mellett 1,51 g (lSj-cisz-3-(4-klór-fenilkarbamoil-oxi)-metil-l-[(2,3,6-tridezoxi-3-trifluoracetamido-4-0-(p-nitro-benzoil)-a-L-Iixohexopiranozil)-oxi]-1,2,3,4,6,11-hexahidro-3,5,12-trihidroxi-6,l 1-dioxo-naftacént kapunk. A narancsvörös kristályok olvadáspontja 220-222 °C. [a]p - -60,1° (c = 0,05 %, dioxán). b) az a) bekezdés szerint előállított vegyületet az lb) példával analóg módon reagáltatjuk. Narancsvörös kristályok alakjában (lS)-cisz-3-(4-klór-fenil-karbamoil-oxi)metil-l-[(2,3,6-tridezoxi-3-trif!uoracetamido-a-L-lixohexopiranozil)-oxi]-1,2,3,4,6,11 -hcxaliid ro-3,5,12-trihidroxi-6,11-dioxo-naftacént kapunk. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. c) A b) bekezdés szerint előállított vegyületet az le) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatva narancsvörös por alakjában (lS)-cisz-l-[(3-amino-2,3,6- tridezoxi-a-L-!ixohexopiranozil)-oxi]-3-(4-klór-feni!-karbamoil - oxi) - met il -1,2,3,4,6,11 - hex ahidro -3,5,12- trihidroxi-6,11-dioxo-naftacén-hidrokloridot kapunk. Op.: 177-179 °C. [a]p =+159,9° (c = 0,05 %, metanol). Az a) bekezdés szerinti eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (ÍS)-cisz-3-(4-k!ór-fenil-karbamoil-oxi)-nietil-1,2,3.4,6,11 -hexahidro-1,3,5,12-tetrahidroxi-6,l 1-dioxonaftacént a következőképpen állítjuk elő: (i) 1,0 g (lS)-cisz-l,2,3,4,6,ll-hexahidro-5,12-dihidroxi 3-(hidrox i - metil)-6,11-dioxo -1,3-naftacén-diil-benzol-boronátot 100 ml piridinben az (i) példában ismerteteít eljárással analóg módon 0,5 g 4-(klór-fenil)-izocianáttal rengáltalunk. A rcakcióclegycl analóg módon dolgozzuk fel. Vörös szilárd anyag alakjában (lS)-cisz- 3-(4-klór-fenil-karbamoil-oxi)-metil-l ,2,3,4,6,11-hexahidro-5,I2-dihidroxi-6,l l-dioxo-l,3-naftacén-diil-benzolboronátot kapunk. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. ( i) Az (i) bekezdés szerint előállított benzol-boronátot az. 1. példa (ii) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Narancsvörös kristályok alakjában (lS)-cisz-3-(4-klór-fcnil-karbamoil-oxi)-metil-1,2,3,4,6,11-hexahidro-l ,3,5,12-tetrahidroxi-6,l 1-dioxonaftacént kapunk. Op.: 264-265 °C. Wd = +125,1° (c = 0,05%, dioxán). 3. példa a) 1,2 g (lS)-cisz-l,2,3,4,6,ll-hexahidro-l,3,5,12- tetrahidroxi-3-(4-nitro-fenil-karbamoii-oxi)-metil-6-ll-dioxo-naftacént a 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 2,3,6-tridezoxi-4-0-(p-nitro-benzoil)-3-trifliioracetamido-0!-L-lixohexopiranozil-kloriddal reagáltatunk. Kromatografálás után 365 mg reagálatlan dioxo-naftacén kiindulási anyag mellett narancsvörös kristályok alakjában 959 mg (lS)-cisz-l-[(2,3,6-tridezoxi- 3-trifluoracetamido-4-0-(p-nitro-bcnzoil)-a-L-lixohexopii;moz!l)-oxi|-mcli!-6,l 1-dioxo-uaflacéiil kapunk. Op.: 206 - 210 °C. la)D = -60,l° (c = 0,05 %, dioxán). b) 'Az a) bekezdés szerint előállított vegyületet az lb' példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Narancsvörös kristályok alakjában (lS)-cisz-l[(2,3,6-tridezoxi-3-trifluoracetámido-a-L-lixohexopirano::il)-oxi]-l .2,3,4,6,11 -hexahidro-3,5,12-trihidroxi-3-(4- nitro-fenil-karbamoil-oxi)-metil-6,l 1-dioxo-naftacént kapu uk. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. c) A b) bekezdés szerint előállított vegyületet az 1. példa c) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Narancsvörös por alakjában (lS)-ciszl-[(3-amino-2,3,6-tridezoxi-a-L-Íixolicxopiranozll)-oxl]-1,2,3,4,6,11 -hexahidro -3,5,12-trihidroxi-3-(4-nitro-f enilka rbamo il - oxi) - me til - 6,11 - dioxo-naftacén-h idrokloridot kapunk. Op.: 175—178 °C (boirtlás). [a]p = -151,8° (c = 0,05 %, metanol). Az a) bekezdés szerinti eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (lS)-cisz-1.2,3,4,6,l 1 -hexahidro-1,3,5,12- tctraliidroxi-3-(4-nitro-fcml-karbnmoil-oxi)-mctil-6,l 1-dioxo-naftacént a következőképpen állítjuk elő: (i) 1,0 g (lS)-cisz-l,2,3,4,6,ll-hexahidro-5,12-dihidrcxi-3-(hidroxi-metil)-6,ll-dioxo-l,3-naftacén-diil-benzolboronát, 1,0 g 4-nitro-benzoil-azid és 100 ml pirídin oldatát 75 percen át 75 °C-on melegítjük, majd lehűtjük és a piridiut ledcsztilláljuk. A vörösszínű maradékot 200 ml diklór-metánban felvesszük, az oldhatatlan anyagot leszűrjük és az oldatot 50 ml 5 mólos sósavval és kétszer 100 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Vörösszínű gumi alakjában nyers ( 1 S)-cisz-1,2,3,4,6,1 l-hexahidro-5,12-dihidroxi-3- (:-nitro-fenil-karbamoil-oxi)-metil-6,ll-dioxo-l,3-nafta-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
