195517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antraciklin-glikozidok előállítására
1 195 517 2 0,5 g triklór-acetil-izocianátot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, A kapott átlátszó vörös oldatból az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 15 ml diklór-metán, 15 ml 2-metil-2,4-pentán-diol és 3 ml ecetsav elegyében oldjuk. Aj. elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk. Az oldatot 100 ml diklór-metánnal hígítjuk, négyszer 75 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és dietil-éter elegyével eldörzsöljük. Vörös por alakjában 1,0 g (lS)-cisz- 3-(triklóracetil-karbamoil-oxi)-metil-l ,2,3,4,6,11-hexahidro-1.3,5,12 tefrahidroxi-6,11-dioxo-naftacént kapunk. Op.: 125-128 °C. [ajp = +91,9° (c = 0,05 %, dioxán). 33. példa a) 0,86 g (lS)-cisz-l,2,3,4,6,1 l-hexahidro-1,3,5,12- tetrahidroxi-6,1 l-dioxo-3-[ l(S)-(fenil-karbamoil-oxi)etilj-naftacén és 60 ml tetrahidrofurán oldatát a 19. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 1,0 g 2,3,6-tridezoxi-4-o-(p-nitro-benzoil)-3-trifluoracetamido-a-L-arabinohexopiranozil-kloridda! és 0,5 g ezíisttrifluormetánszulfonáttal reagáltatjuk. A nyerstermék etil-acetát és dietil-éter elegyéből történő kristályosítása után narancsszínű kristályok alakjában 0,6 g(lS)-cisz-l[(2,3,6-tridezoxi-3-trifluoracetamido-4-0-(p-nitro-benzoil)-a-L-arabinohexopiranozil)-oxi]-l,2,3,4,6,l 1-hexahidro-3,5,12-tr iíiidroxi-6,1 l-dioxo-3-[í(S)-(fenü-karbamoil-oxi)-etil]-naftacént kapunk. Op.: 278-282 °C. b) 0,565 g. az a) bekezdés szerint előállított vegyületet az 1. példa b) bekezdésében ismertetett eljárás szerint reagálhatunk. Narancsszínű kristályok alakjában 0,45 g (lS)-cisz-l-[(2,3,6-tridezoxi-3-trifluoracetamidoa - L-arabinohexopiranozil)- oxi] -1,2,3,4,6,11 -hexahidro -3,5,12-trihidroxi-6,1 l-dioxo-3-[l(S)-(fenil-karbamoil-oxi)etilj-naftacént kapunk. Op.: 266-267 °C. la|p = +131,2° (c = 0,05 %, dioxán). c) 0,42 g, a b) bekezdés szerint előállított vegyületet a 19. példa c) bekezdése szerinti eljárással reagáltatunk. Narancsszínű szilárd anyag alakjában 0,35 g (lS)-cisz-l[(3-amino-2,3,6-tridezoxi-o-L-arabinohexopiranozil)-oxi]-1.2.3.4.6.11- hexahidro-3,5,12-trihidroxi-6,ll-dioxo-3- [l(S)-(fenil-karbamoil-oxi)-etil]-naftacén-hidrokloridot kapunk. Op.: 188-190 °C (bomlás). = +179,8° (c = 0,051 %, metanol). A kiindulási anyagként felhasznált (lS)-cisz-l,2,3,4,-6.11- hexahidro-l ,3,5,12-tetrahidroxi-6,l l-dioxo-3-[l(S)(fenil-karbamoil-oxi)-etil]-naftacént a következőképpen állítjuk elő: (i) 1,0 g (lS)-cisz-l,2,3,4,6.1 l-hexahidro-5,12-dihidroxi-3 -[ l(S)-(hidroxi)- etil] -6,11 -dioxo-1,3-naftacén-diilbenzol-boronátot a 18. példa (i) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 1,5 g fenil-izocianáttal reagáltatunk. Vörös gumi alakjában nyers (lS)-cisz-1.2.3.4.6.1 l-hexahidro-5,12 -dihidroxi-6,1 l-dioxo-3-[ 1 (S)(fenil-karbamoil-oxi)-etil]-l,3-naftacén-diil-benzol-boronátot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. (ii) Az (i) bekezdés szerint előállított benzol-boronátot a 18. példa (ii) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Vörös por alakjában 0,925 g ( 1S)- cisz -1,2,3,4,5,11 - hexahidro-1,3,5,12- tetrahidroxi-6.1 l-dioxo-3-[l(S)-(fenil-karbamoil-oxi)-etil]-naftacént kapunk. Op.: 155-160 °C. 24 [a]*’= +61,9° (c = 0.05%, dioxán). Az (í) bekezdés szerinti eljárásnál felhasznált (1S):isz -1,2,3,4,6,11 - hexahidro-5,12-dihidroxi-3-[ 1 (S)-(iudoxi)-etil]-6,11-dioxo-l ,3-naftacén-diil-benzol-boronátot a következőképpen állítjuk elő: A 18. példa szerinti eljárással előállított (lS)-cisz-3- [ l(S)-(acctoxi)-ctil]-l ,2,3,4-tctrahidro-5,8-dlmetoxi-l ,3- oaftacén-diil-benzol-boronátot a megfelelő (lS)-cisz-3- íl(R)-(acetoxi-etil]-izomer kapcsán ismertetett reakciósorozatnak vetjük alá. Az alábbi vegyületeket állítjuk elő: (lS)-cisz-3-[l(S)-(acetoxi)-etil]-l,2,3,4,5,12-hexahidro-5,12-dioxo-1.3-nafíacén-diil-bcnzol-boronát [sárga kristályok, op.: 172 174 °C; l«]2D° =+98,7° (c = 0,05%, Xloroform)]: (lS)-cisz-5,12-diacetoxi-3-l 1 (S)-(acetoxi)-etil]í ,2,3,4- tetralűdro-l,3-naftacén-diil-benzol-boronát [sárga kristályok, op.: 238-240 °C; [«]“= +208,2° (c = 0,05%, doroform)]: (IS)-cisz-5,12-diacctoxi-3-[!(S)-(acetoxi)-etil]-l,2,3,4,-6,11 -hexahidi 0-6.11 -dioxo-1,3-nnftacén-diil-bcnzol-borolát [halványsárga kristályok, op.: 178-180 °C; [a]p = -+146,6° (c = 0,05 %, kloroform)] és (lS)-cisz-l,2,3,4,6,ll-hexahidro-5,12-dihidroxi-3-[!(S)(hidroxi)-etil] -6,11 - dioxo-1,3-naftacén-diil- benzol-boronát [vörös kristályok, op.: 224—226 °C; [a]p = +269,9° 'c = 0,05 %, dioxán)]. 34. példa a) 220 mg (lS)-cisz-l,2,3,4.6,ll-hexahidro-l,3,5,12- íctrahidroxi-6,1 l-dioxo-3-[l(R)-(fcnil-karbamoil-oxi)elilj-naflacén és 37 mi tcliahidrofurán oldatot nitrogénatmoszférában --6 °C-on keverjük és 155 mg 2,3,6-tridezoxi-3-trifluoracetamido-4-0-metil-a-Hixohexopiranozil-kloridnak 6 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát ás 206 ing ezüst-trifluormetánszulfonátnak 10 ml dietilátcrrcl képezett oldatát adjuk 10 perc alatt egymás mellett hozzá. A reakcióelegyet —5 °C-on további 2 órán át keverjük, majd 77 mg fent említett klór-cukor-szárinazék és 3 ml tetrahidrofurán oldatát és 103 mg ezüsttrifluormetánszulfonát és 5 ml dietil-éter oldatát adjuk 8 perc alatt hozzá. A reakcióelegyet -7 °C-on további 110 percen át keverjük, majd 165 ml 10%-os nátriumliidrogén-karbonát-oldat és 75 ml etil-acetát elegyébe öntjük. Az clcgyct szűrjük, a szürletet választóiölcsérbe visszük át és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves réteget kétszer 250 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 40 g szílíkagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és 1:3 térfogatarányú etil-acetát/petroléter (fp.: 40—60 °C) eleggyel eluáljuk. 305 mg (lS)-cisz-l-[(2,3,6-tridezoxi-3- trifluoracetamido-4-0-inetil-a-L-lixohexopiranozil)-oxi]-1.2,3,4,6,1 l-hexahidro-3,5,12-trihidroxi-6,l l-dioxo-3- [l(R)-(fenil-larbamoil-oxi)-etil]-naftacént kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. b) 117 mg, az a) bekezdés szerinti eljárással előállított vegyidet és 1 ml tetrahidrofurán oldatát 37 ml 0,1 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldathoz adjuk és a mélybíbor színű elegyet szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában 4 órán át melegítjük. Az oldat pH-ját 5 mólos sósavval 8-ra állítjuk be és az elegyet négyszer 20 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített extraktuniokat 30 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot í mi diklór-metán-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
