195516. lajstromszámú szabadalom • Eljárás sfingosin-származékok előállítására
1 195 516 2 Az R1 helyén valamely 14-20 szénatomos alkanoilcsoportöt tartalmazó megfelelő acil-maradékot tartalmazó (I)-D és (1)-L általános képletíí vcgyülctek (amelyekben R2 jelentése a fent megadott) magas fajlagos aktivitásuk (egy mikrogramm vegyület aktivitása) következtében ugyancsak előnyösek. Az (I)-D általános képletíí sfingosin-származékok különösen előnyös alcsoportját képezik azok a származékok, amelyekben R1 jelentése valamely 14—20 szénatomos alkanoilcsoport és R2 a fenti jelentésű. Az (I)-D és (I)-L általános képletíí vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok: D- és L-eritro-1-(j3-D-glükopiranoziloxi)-3-hidroxi-2- mirisztoil-amino-4-transz-oktadccén és a megfelelő -4- transz-eikozinok; D- és L-eritro-l-(0-D-glükopiranoziloxi)-3-hidroxi-2- palmitoil-amino-4-transz-oktadecén és a megfelelő -4- transz-eikozinok; D- és L-eritro-l-(d-D-glükopiranoziloxi)-3-hidroxi-2- sztearoilamino-4-transz-oktadecén és a megfelelő -4- transz-eikozinok; D- és L-eritro-l-(/3-D-glükopiranoziloxi)-3-hidroxi-2- (9-cisz-oktadecenoilamino)-4-transz-oktadecén és a megfelelő -4-transz-eikozinok; D- és L-eritro-l-(j3-D-glükopiranozjloxi)-3-hidroxi-2- (cisz,cisz-9,l 2-oktadekadienoilatnino)-4-transz-ok tadecén és a megfelelő -4-transz-eikozinok; D- és L-eritro-l-(j3-D-glükopiranoziloxi)-3-hidroxi-2- eikozanoil-amino-4-transz-oktadecén és a megfelelő A- transz-eikozinok; D- és L-eritro-1 </3-D-glükCTpirano/iloxi)-3-hidroxi-2- dokozanoilamino-4-transz-oktadecén és a megfelelő -4- transz-eikozinok; D- és L-eritro-1-(/3-D-glükopiranoztloxi)-3-hidroxí-2- tetrakozanoilamino-4-transz-oktadecén és a megfelelő -4- transz-eikozinok. Találmányunk szerint az (I)-D vagy (I)-L általános képletű sfingosin-származékokat totál-szintézis segítségével, tiszta állapotban és kielégítő kitermeléssel állítjuk elő. Az eljárás ipari méretekben is megvalósítható és a vegyületek előállítását bármely természetes forrástól függetleníti. A találmányunk tárgyát képező eljárást az jellemzi, hogy valamely optikailag aktív (ll)-D vagy (II)-L általános képletű vegyületet (mely képletekben R! és R2 jelentése a fent megadott) vagy a megfelelő racemátot primer hidroxilcsoporttal való szelektíven reagálni képes szerves ágenssel egy (III) általános képletű vegyület képződése közben reagáltatunk (ahol R hidroxil-védőcsoport), (A) a (III) általános képletű D-, L-vagy racém-vegyületet valamely szerves karbonsavval (IV) általános képletű vegyület képződése közben észterezünk (ahol Ac1 jelentése valamely szerves karbonsav acilmaradéka); vagy (B) raceniát kiindulási anyagok felhasználása esetén, a (III) általános képletíí vegyületet optikailag aktív szerves savval észterezzük és az (V) általános képletű diasztereomer vegyületek kapott keverékét (ahol Ac2 jelentése optikailag aktív szerves sav acilmatadéka) a diasztereomerekre szétválasztjuk; vagy (C) a (B) eljárás-változat után, az egyes (V) általános képletű diasztereomereket dezacílezzük és valamely szerves karbonsavval (VI) általános képletű enantiomer vegyületek keletkezése közben észterezzük (ahol Ac2 jelentése valamely szerves karbonsav acilmaradéka); az (A) eljárás-változatnál kapott (IV) általános képletű vegyületet illetve a (B) eljárás-változatnál kapott (V) általános képletű diasztereomereket illetve a (C) eljárás-változatnál kapott (VI) általános képletű 3nantiomereket az R hidroxil-védőcsoport eltávolításával a megfelelő (VII), (Vili) illetve (IX) általános képetű vegyületekké alakítjuk; i (VII), (VIII) illetve (IX) általános képletíí vegyületet a 2-, 3-, 4- és 6-hclyzctíí hidroxilcsoportokat Ac4 acilesoporttal védett D-gliíkóz 0-trifluor- vagy 0-triklóricctimidátjával való rcagáltaiással a megfelelő (X), (XI) lletve (XII) általános képletű vegyületté alakítjuk; amennyiben az (A) eljárás-változatnál kiindulási anyagként egy racemátot alkalmazunk, a (X) általános kép’etíí vegyületet diasztereomerekre szétválasztjuk; és a (X), (XI) illetve (XII) általános képletíí vegyületekből az Ac1, Ac2, Ac3 és Ac4 acilcsoportokat egyidejűleg lehasítjuk; mimellett a D- illetve L-sorba tartozó vegyületekből minden esetben a D- illetve L-sorba tartozó vegyületek keletkeznek. Kiindulási anyagként a (II)-D és/vagy (II)-L általános képletű ceramidokat alkalmazzuk; az eljárás optikailag aktív vegyületek és a megfelelő raceinátok esetében egyaránt elvégezhető. Amennyiben kiindulási anyagként egy racemátot alkalmazunk, az eljárás bizonyos szakaszában végezzük el a diasztereomerekre illetve enantio- i íerekre történő szétválasztást és ily módon végterméklén! minden esetben tiszta és sztcrcokéminilag egységes (!)-D vagy (!)-L általános képletíí vegyületet kapunk. A (II)-D illetve (II)-L általános képletű ceramidokat vagy racemátjaikat a megfelelő C i8- vagy C20-sfingosinokból valamely R^OH általános képletű zsírsavval (ahol R1 jelentése a fent megadott) vagy reakcióképes funkcionális származékával történő N-acilezéssel állíthatjuk elő. R1—OH általános képletű zsírsavként pl. mirisztinsivat, palmitinsavat, szleaiinsavat, arachiiisaval (clkozánsiv), behénsavat (dokozánsav) vagy - R1 fenti jelentéseinek határán - tetrakozánsavat (lignocerinsav) alkalmazhatunk. Az R^OH általános képletíí zsírsavakkal végzett a ilezést Shapiro D. és tsai módszerével [J. Am. Chem. Soc. 81, 4360 (1959)] végezhetjük el; egy általunk kifejlesztett különösen előnyös módszert a kísérleti részben ismertetünk. A természetben előforduló glikosfingolipidek, cerebrczidok és gangliosidok alapjait képező sfingosinok' ei itro-konfigurációjúak és a D-sorba tartoznak. A találmányunk tárgyát képező eljárás segítségével rácéin sfingosinok is az (l)-D illetve (l)-L általános képletű ve gyületekké alakíthatók. Ez különösen azért nagyjelentőségű, mert a D-sfingosinok ismert szintézisei számos, gyakran igen nehéz és kényes eljárás-lépésen keresztül játszódnak le, ugyanakkor azonban a racém sfingosinok egy újabb egyszerű szintézise [Schmidt R, R. és Kläger R : Angew. Chem. 94, 215 -216 (1982); Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 21, 210-211 (1982); Angew. Chem. Suppl, 1982, 393-397] jó kitermeléssel végezhető el. Az eljárás részleteit az alábbiakban ismertetjük: A (II)-D és/vagy (II)-L általános képletű ceramidokban lévő primer hidroxilcsoportot olyan reagensekkel 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
