195516. lajstromszámú szabadalom • Eljárás sfingosin-származékok előállítására
1 195 516 2 Az emberi szervezetben előforduló ismert 1 üdék két csoportba sorolhatók: Immorális, szerkezethez nem kötött lipidck és a scjtszcrkczel részét képezi lipidek. A magasabbrendíí szervezetekben biológiai unkciót kifejtő humorális lipidek közé tartoznak pl. a rzteroidhormonok és prosztaglandinok. Utóbbi anyagot a szövetek gyulladásos reakcióinál játszanak szerepet. A szerkezethez kötött lipidek az energiatároló f mkció mellett elsősorban a sejtek különböző részeit elválasztó sejtszerkezetekben játszanak fontos szerepet. Egyre nagyobb mértékben tisztázták, ahogy az egyes lipidek a jelzés-átadást ezeken a membránokon keresztül (pl. a membránfluiditás — a membránlipidek laterális diffúziós sebességének — megváltoztatása) befolyásolni és szabályozni képesek. A sejtek osztódási ciklusa alatt a membrán összetétele és ezzel a fizikai tulajdonságok folyamatosan változnak. E membránok komponenseiként elsősorban a foszfolipidek, szterinek és glikosfingolipidek ismertek. A glikosfingolipidek a ceramidokbó! származtathatók le, amelyek egy amino-diolból (pl. a Ct8-sfingosinból vagy a (XIII) képletű C20-sfingosinból) és egy hosszú szénláncú zsírsavmaradékból (RCO-) állnak és a (XV) általános képletnek (ceramid) felelnek meg. A fenti képletekben R és R' hosszú szénláncú alifás gyököket jelentenek. A ceramidok X jelzésű hidroxilcsoportjához 1-20 vagy ennél is több cukor-egységből álló szénhidrát-rész kapcsolódik. A glikosfingolipidek a szénhidrát-rész jellegétől függően két főosztályba sorolliatók. Amennyiben a ceramidban egy vagy több monoszacharid kapcsolódik, semleges glikosfingolipidekrő! (másnéven cerebrozidok) beszélünk. Amennyiben a ceramidban acil-neuraminsavakkal (szialinsavakkal) helyettesített oligoszacharid kapcsolódik, úgy savas glikosfingolipidekrő! (más néven gangliosidok) van szó. Utóbbi vegyületekhek receptorfunkciókat (pl. vírusok és toxinok számára) tulajdonítanak és neuro-regeneratív hatással rendelkeznek. A technika fent ismertetett állását különösen az alábbi irodalmi helyek tartalmazzák: — Jungermann K. és Möhler H.: Biochemie, Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York (1980), 448— 452; - Hakomori S.: Annual Review of Biochemistry, 52, (1981), 733-764. Az agyból származó tulajdonképpeni cerebrozidok esetében a zsírsavkomponens leggyakrabban egy C24 karbonsavból áll, amely az a-helyzetben hidroxilcsoportot vagy kettőskötést tartalmazhat. Így pl. a kerazinban a C24H4802 összegképletű lignocerinsav, a nervonban a C24H4602 összegképletű nervonsav, a cerebronban vagy frenozinban a C24H4803 összegképletű cerebronsav és a hidroxi-nervonban a C24ll4(i03 összegképletű hidroxi-nervonsav található. A lenti és legtöbb egyéb cerebrozidokban a szénhidrát-rész 1 mól galaktózból áll. Az utóbbi időben rövidebb alifás láncból álló zsírsavkomponenst és több cukor-egységből álló szénhidrátrészt tartalmazó további semleges glikosfingolipideket fedeztek fel. Ezeket a vegyületeket azonban nem az agyban, hanem más szervekben (pl. a belekben, lépben májban és az eritrocitákban) találták és ezért a „ccrebrozid” elnevezés már nem alkalmazható a fenti vegyületek jelölésére. A semleges glikosfingolipidek olyan új csoportját állítottuk elő, amely a fent említett ismert vegyületektő! abban tér el. hogy más zsírsav-komponenst és/vagy más szénhidrát-részt (azaz 1 mól ü-glükózt) tartalmaz. Ez az új kémiai szerkezet a glikosfingolipideknél mindeddig ismeretlen sebgyógyulást elősegítő illetve sejt- és szövetregeneráló hatást hordoz. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek az (I)-D és (I)-L általános képletnek felelnek meg. A képletekből látható, hogy a vegyületek eritrokonfigurációval rendelkeznek. Az (1)-D általános képletű vegyületek a természetben (emlősállatok szerveiben és testnedveiben) előforduló, több cukor-egységből álló szénhidrát-részt tartalmazó magasabb glikosfingolipidek (pl. gangliozid) bioszintézisénck, illetve metabolizmusának, közbenső termékeinek tekinthetők. Az (!)-L általános képlett! vegyületeknek azonban nincs helyük a természetben és nem foghatók fel komplexebb vegyületek rész-képletének vagy előtermékének. Az (I)-D és (I)-L általános képletű vegyületekben a szubsztituensek jelentése a következő: R1 jelentése 14-24 szénatomos alkanoilcsoport és R2 jelentése pentadecenil- vagy heptadecenilcsoport, amelyben a kettőskötés mindenkor transz-konfigurációjú és az R2 csoport 1,2-helyzetében van. A szénhidrát-rész kémiai szerkezete homogén; ezért a sebgyógyulást elősegítő hatású glükosfingolipidek sokrétűsége figyelemreméltó. Ez a sokrétűség azonban kizárólag a lipid-rész változtatásának a következménye. Ez biológiailag ésszerű, minthogy a biológiai hatás szempontjából főként a molekulának a membránból kifelé irányuló szénhidrát-része a meghatározó jelentőségű. A membránok fíuiditását pl. a glükosfingolipidek oly módon befolyásolják, hogy a ceramid amid-protonja a foszfolipidek foszfát-csoportjaival kölcsönhatásba léphet és ezáltal a lipid-membránnak nagyobb stabilitást kölcsönöz, mint a pusztán foszfolipid/szteroid kölcsönhatás esetében. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek in vivo a sejt- és szövetregenerálódást serkentik. Ezt a hatást in vitro sej (tenyészetekkel is igazoljuk. Amennyiben egy sejt-tenyészetben (pl. fibroblaszttenyészetben) az osztódási arányt egy károsító ágens segítségével mesterségesen lecsökkentjük és a tenyészetet a találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületekkel kezeljük, az osztódási arány rövidebb idő alatt áll be az egészséges nemkárosított sejtekével összehasonlítható vagy azzal azonos értékre. A párhuzamosan vezetett, azonban egészséges sejttenyészet fenti kezelése azonban nem változtatja meg az osztódási arányt. így tehát nem csupán mitotikus hatásról van szó. A károsodott sejtek regenerációs mechanizmusára kifejtett serkentő hatás következtében az (I) általános képletű vegyületeket bármilyen eredetű sebek — különösen rosszul vagy lassan gyógyuló sebek vagy fekélyesedés — kezelésére alkalmazhatjuk a gyógyászatban. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyüieteket sebekre (pl. a gyomorbélrendszer fekélyei, különösen Ulcus ventriculi és Ulcus duodeni; diabetikus gangrinák, sugárkárosodások, égések és bőrátültetések rtb. esetében) helyi úton felvive egészséges, jó vérellátási! ij szövetek képződnek, zavaró hegek nélkül. Az (I)-D általános képletű sfingosin-származékok íagyfokú gyógyászati hatékonyságuk miatt különösen előnyösek. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
