195513. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz-indolvázas alkaloidok stabil oldatainak előállítására
1 105 5 13 2 hullámhossz: 297 nm, áramlási sebesség: 2,0 ml/perc, retenciós idő: kb. 7,0 perc. A hatóanyag-tartalom meghatározása külső standardra történt, azaz a vizsgálni kívánt oldatban felhasználttal azonos eredetű vinkrisztin-szulfátnak az injekcióval azonos töménységű, tiszta vizes oldatát használtuk összehasonlítóként. Gyorsított stabilitási vizsgálatok A következő, I. táblázatban összefoglaljuk azoknak a gyorsított stabilitási vizsgálatoknak az eredményét, amelyek során a bejelentésünk 1. példája szerint készített, a találmány szerinti készítmény stabilitását összehasonlítottuk a 897 280 számú belga szabadalmi leírás 1. példája szerint előállított és az Oncovin (Eli Lilly and Co.) néven forgalmazott, egyampullás injekciós vinkrisztin készítmény stabilitásával. Az oldatokat teljesen azonos körülmények között 5, illetve 10 napon keresztül 75 °C-on hőkezeltük. 1. táblázat Oldat Kiindulási hatóanyagtartalom (%) 75 °C, hatóanyagtartalom (%) 5 nap szín* 75 °C, hatóanyagtartalom (%) 10 nap szín* találmány szerinti 100 82,6 2S 69,6 3S Oncovin 100 ' 67,9 4S 43,3 5S-897 280 sz. belga szab. 100 80,6 2S 59,6 4S *A színeket a Pb. 1 lg. VI. adatai szerint jelöltük meg. ** A szennyezés mennyisége. Az 1. táblázatban közölt adatokból látható, hogy a gyorsított stabilitási vizsgálatok során a találmány szerint előállított, a vinkrisztin Ca-komplexét tartalmazó, stabilizált injekciós készítmény lényegesen jobb stabilitást mutatott, mint akár az idézett magyar szabadalmi bejelentés szerinti, akár a kereskedelmi forgalomban lévő, a vinkrisztint nem fém-komplex formájában tartalmazó oldatok. Hosszúlejáratú stabilitási vizsgálatok a) A bejelentésünk 1. . példája szerint készített, 1 mg/ml hatóanyag koncentrációjú vinkrisztin-szulfát oldatból 5-5 ml-t 3 ampullába töltöttünk. Az oldatokat tartósan 5 °C-on tárolva a 2. táblázatban feltüntetett eredményeket kaptuk. A táblázat adataiból látható, hogy 9 hónapos tárolás során bomlás gyakorlatilag nem történt. 2. táblázat Hatóanyag-mennyiség (%) Kiindulási 3 hónap 6 hónap 9 hónap 100,8 100,9 100,2 100,5 b) Az 1. példa szerinti, 1 mgfml hatóanyag koncentrációjú vinkrisztin-szulfát oldatból 1—1 ml-t üvegekbe töltöttünk. 100 üveget 5 °C-on, 100 üveget szobahőmérsékleten tároltunk. A kapott eredmények átlagát a 3. táblázatban foglaljuk össze. 3. táblázat Hatóanyag-mennyiség (%) 1 hónap 2 hónap 3 hónap Kijnfm_ szobaszobaszoba-lási 5 “C 'hőmér- 5 ”C hőmér-5 °C hőmérscklct séklet séklet 100 98,0 98,4 100,4 96,4 100,4 98,4 4 hónap 5 hónap 6 hónap szobaszobaszoba-5 °C hőmér- 5 °C hő mér-5 °C hőmérséklet séklet séklet 100,4 97,6 98,7 102,8 99,4 100,3 Az adatokból látható, hogy az oldatok 6 hónapos, szobahőfokon történt tárolás után sem mutattak bőmlást. c) A vizsgált készítmények összetétele (2 ml es üvegekben) I. vinkrisztin-szulfát 2,0 mg propil-paraoxibenzoát 0,4 mg cink-sznirát 0,75 mg metil-paraoxibenzoát 2,6 mg kalcium-glükonát 3,8 mg mannit 200,0 mg etanol (96%) 100,0 mg injekciós minőségű desztillált víz 2 miig II. vinkrisztán-szulfát 2,0 mg propil-paraoxibenzoát 0,4 mg cink-szulfát 0,75 mg metil-paraoxibenzoát 2,6 mg kalcium-glükonát 3,8 mg etanol (96%) 100,0 mg' injekciós minőségű desztillált víz 2 miig III. vinkrisztin-szulfát 2,0 mg propil-paraoxibenzoát 0,4 mg metil-paraoxibenzoát 2,6 mg kalcium-glükonát 3,8 mg mannit 200,0 mg etanol (96%) 100,0 mg injekciós minőségű desztillált víz 2 ml-ig IV. vinkrisztin-szulfát 2,0 mg propil-paraoxibenzoát 0,4 mg metil-paraoxibenzoát 2,6 mg kalcium-glükonát 3,8 mg etanol (96%) 100,0 mg injekciós minőségű desztillált víz 2 ml-ig. 5 10 15 20 25 3C 3b 40 45 50 55 60 65 4
