195512. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 3-as helyen kétgyűrűs piridinium-metilcsoporttal helyettesített cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
A kiindulási anyagok előállítása J. 3H-imidazolo[4,5-c]piridint Stanovik és Tisler módszere szerint [Synthesis, 2, 120 (1974)] állítottunk elő. 2,2 g (0,02 mól) 3,4-diamino-piridin és 5 ml dictoximetil-acetát elegyét visszafolyó hűtővel két órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és etil-acetát hozzáadásával hígítjuk. A kivált szilárd csapadékot szűréssel különítjük el és 170 °C hőmérsékleten 50 torr nyomáson szublimálva 0,84 g 165—168 °C olvadáspontéi 311-imidazolo[4,5-c] piridint kapunk. Elemanalízis a C6H5N3 képlet alapján: számított: C 60,50%, H4,23%, N 35,27%; talált: C 60,15%, H4,32%, N 34,94%. 2-4. Az 1. készítménynél leírt általános eljárást követve a következő imidazol-piridineket állítottuk elő: lH-imidazolo[4,5-c]piridin, op.: 164-166 °C, 3-metil-3H-imidazolo[4,5-cjpiridin, op.: 82-88 °C, l-metiI-lH-imidazolo[4,5-c]piridin, op.: 80 °C. J. 15,0 g 3,4-diamino-piridin és 100 ml ecetsav-anhidrid elegyét hetven órán át 120 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és 5 n nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával lúgossá tesszük 11 plI értékig. A lúgos oldatot kloroformmal kivonatoljuk, a kivonatokat egyesítjük, szárítjuk és szárazra párolva 5,8 g 164-166 °C olvadáspontú 1 H-2-me til-imidazolo [4,5 -c] piridint .nyerünk. 6-7. Az 5. készítménynél leírtakhoz hasonlóan eljárva előállítottuk a következő vegyületeket: 1.2- dimetil-lH-imidazolo[4,5-c]piridin, op.: 171-173 °C, 2.3- dimetil-3H-imidazolo[4,5-c]piridin, M+ elméleti = 147; talált = 147. 8-9. 1,1 g (10 mmól) 3,4-diamino-piridin, l,3g(10mmó!) tiofén-2-karbonsav és 50 g polifoszforsav elegyét 160 °C-on négy órán át hevítjük. A reakcióelegyet ezt követően 100 g jéghez adjuk és tizenöt percig kevertetjük. A kicsapódott szilárd anyagot kiszűrjük és szárítás után 500 mg 265—268 °C olvadáspontű 2-(2-tienil)-lH-imidazolo[4,5-c]piridint kapunk. Hasonlóképpen állítottunk elő 730 mg 2-fenil-lH- imidazolo[4,5-c]piridint, amely vékonyrétegkromatográfiával kovasavgélcn 90: 1 (tf/tf) arányú kloroform-metanol eleggyel futtatva egy foltot ad. 10. 20 g (0,18 mól) 2-amino-3-hidroxi-piridin, 80 ml víz és 20 g (0,19 mól) cianogén-bromid elegyét visszaolyó hűtővel tizenöt percig forraljuk. A reakcióelegyet bszűijük, a szűrletet lehűtjük, nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával semlegesítjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, szárítjuk és azt vizes etanolból átkristályosítva 8,66 g 220-222 °C olvadáspontú 2-aminoo.xazolo[4,5-b]piridint nyerünk. 11. 3-amino-4-hidroxi-piridint ecctsav-anhidriddel reagáltatva 4,7 g (56- 58 °C olvadáspontú) 2-mctil-oxazolol4,5-c] piridint nyerünk. 12. Takahaski eljárását követve [Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 2. (1954)] 963 mg 3-nitro-piridin-4-tiolt 28,89 g hnngyasavval és 6,42 g vasreszelékkel reagál talva, szilikagéles oszlopon való tisztítás után 869 mg 101—104 C olvadáspontú tiazolo[4,5-c]piridint nyerünk. 13. 1,3 g 3-nitro-piridin-4-tiolt 4 ml ecetsavban, továbbá 1,5 g cinkport tartalmazó ecetsav-anhidridet visszafolyó hűtővel négy órán át forralunk. A reakcióelegyet lehűtjük és olajsflrűségűre töményítjük. Az olajat 5 n nátrium- Irdroxid oldatban oldjuk és a lúgos oldatot dietil-éterrel kivonatoljuk. A kivonatokat egyesítjük, szárítjuk és azokat szárazra párolva 557 mg 2-metil-tiazolo[5,4-c]píridint nyerünk. M* elméleti = 150; talált = 150. 14. 3-nitro-piridin-4-tiolt propionsavval, propionsav-anhidriddel és cinkkel reagáltatva 35 °C olvadáspontú 2-etil-tiazolo[4,5-c] piridint kapunk. 12 2 15. Egy J. Ilet. Chem. 14 (I), 129 (1977)-bcn leírt módszer szerint 2-klór-3-amino-piridint kálium-tiocianáttal és sósavval reagáltatunk etanclban és 45,3 g 2-aminotiazolo[5,4-b] piridint kapunk. M+ elméleti érték = 151; talált érték = 151. A célvegyíiletek előállitása 1. példa Szin-7-\2-(2-amino-liazol-4-il)-2-(2-karboxi-prop-2-il)oximino-acel-ainido]-3-( 111-imidaznlo [ 4.5-c]piridimum-5-il-metil)-3-cefem-4-karboxilát 15 ml diklór-metánban szuszpendált 1,34 g (2,5 mmól) szin-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(terc-butoxi-karbonil-prop-2-il)-oximino-acct-amido]-3-acetoxi-metil-3- cefem-4-karbonsavhoz egy adagban 1,42 ml (8 mmól) N-metil-N-trimetil-szilil-trifluor-acet-amidot adunk hozzá. 5 95 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
