195512. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 3-as helyen kétgyűrűs piridinium-metilcsoporttal helyettesített cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
1 195 512 2 A reakcióelegyet 25 °C-on nitrogénatmoszférában öt percig kevertetjük. A kevertetés alatt álló oldathoz pipettával 0,88 ml (6,2 mmól) TMSl-t adunk hozzá és 25 °C-on harminc percig tovább kevertetünk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva olaj marad vissza. Az olajat 6 ml acetonitrilben és 0,84 ml THF-ben (10,3 mmól) oldjuk és az oldatot öt percen át kevertetjük. Ezután egy adagban hozzáadjuk 325 mg (2,7 mmól) lH-imidazoI[4,5-c]piridin (a 2. készítmény) 1 ml N-metil-N-trimetil-szilil-trifluor-acct-amidot tartalmazó 2 ml acetonitriles oldalát. A reakcióelegyet három órán ál kevertetjük 25 °C-on, majd 60 ml dietil-éter, 35 ml aceton és 5 mfmetanol elegyéhez adjuk hozzá. Akivált szilárd anyagot szűréssel kinyerve 630 mg (23 % kitermelés) terméket kapunk. A szilárd anyagot fordított fázisú Ciá szilikagélcs NNyl'K-yal Őszüljük, eiuálósz.crkcut acetonitril-ecetsav-víz (10:2:88 tf.%-os) elegyét használva. A megfelelő frakciókból az oldószereket eltávolítva 120 mg szin-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(karboxiprop-2-il)-oximino-acet-amido]-3-(lH-imidazolof4,5-c]piridinium-5-il-metil)-3-cefem-4-karboxilátot kapunk. IR(KBr): 1776 cm“1 /3-laktám; UV (EtOH): lambdamax 220 epszilon 37,000; M+ elméleti érték: 586; talált érték: 586; NMR(DMSO-d6): delta 9,75 (s, 1H), 9,5 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 8,7 (d, 1H), 7.1 (bs, 2H), 6,7 (s, 1H), 5.7 (m. 1H), 5,15 (d, 111), 1,4 (s, 611). 2. példa Szín- 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acet-amido]-3-( lH-imidazolo[4,5-c]piridinium-5-il-metil)-3-cefem-4-karboxilát 910 mg (2 mmól) szin-7-[2-(2-aminö-tiazol-4-il)-2- metoxi-imino-acet-amido]-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsavat 1,24 ml (7 mmól) N-metil-N-trimetil-szilil-trifluor-acet-ainidot tartalmazó 5 ml diklór-metánban 40 °C-ra melegítjük és ö( percen át ultrahanggal kezeljük. A reakcióelegyet 25 °C-ra hű tjük és kevertetés közben 0,77 ml (5,4 mmól) JMSl-t adunk hozzá, miközben a kevertetést 25 °C-on további harminc percig folytatjuk. Az oldó'szert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradék olajat 3 ml acetonitrilben és 0,77 ml (9 mmól) THF-ben oldjuk. E reakcióelegyhez 297 mg (2,5 mmól) 1H-imidazo!o[4,5-c]piridin 12 ml acetonitriles oldatát adjuk, amely 1,5 ml N-metil-N-trimetil-szilil-trifluor-acetamidot tartalmaz. A reakcióelegyet 25 °C-on három órán át kevertetjük, majd 50 ml 95 %-os (tf/tf) aceton-metanol elegyhez adjuk. A kicsapódott szilárd anyagot kiszűrjük (1,09 g) és fordított fázisú CI8 szilikagél NNyFK-val tisztítjuk acetonitril-ecetsav-víz (4 :2 :96 tf.%-os arányban) elegyét használva. 390 mg szin-7-l2-(2-amino-liazol- 4-il)-2-metoxi-imino-acet-amido]-3-(lH-imidazolo[4,5-c]piridinium-5-il-metil)-3-cefem-4-karboxilátot kapunk. IR(KBr): 1772 cm"1 0-laktám; UV (EtOH): lambdamax 212 epszilon 34,000; M+ elméleti érték: 515; talált érték: 515; NMR (DMSO-d6): delta 9,85 (s, 1H), 9,55 (d, 1H), 8,9 (d, 111), 8,8 (s. 111), 8.15 (d, 1H), 7,2 (bs, 2H), 6.7 (s, 1H). 5,7 (in, 1H), 5.15 (d, 1H), 3,8 (s, 3H). 6 ! 3. példa Szin7-[2-(2-amino-tiazo!-4-il)-2-metoxi-lmino-acctamido]-3-(3-metil-3H-imidazolo[4,5-c] piridinium-5-ilinetil)-3-cefem4-karboxilátot a 2. példában leírtak szerint állítunk elő 910 mg (2 mmól) szin-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acet-amido]-3-acetoxi-metil-4- karbonsav 1,24 ml (7,0 mmól) N-metil-N-trimetil-szililfluor-acet-amiddal és 0,77 ml (5,4 mmól) TMSI-vel való reagál tatásával, A megfelelő 3-jód-metil-cefalosporint in situ 3-mctil-3Il-imidazolo|4,5-c|piridinncl reagáltáljuk. Termékként 920 mg fehér szilárd anyagot kapunk. Ennek C18 fordított fázisú NNyFK-val való tisztítása a cím szerinti vegyület 340 mg-ját eredményezte. IR(KBr): 1772 cm"1; UV (Elüli): lambda,,,„x 210 epszilon 36,500; M+ elméleti érték: 529; kapott érték: 529; NMR (DMSO-d6): delta 9,5 (d, 1H), 9,4 (d, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,2 (bs, 2H), 6,73 (s, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,83 (s, 3H). 4-16. példák Az 1—3. példákban leírt módszerekkel a következő 3 kétgyűrűs piridinium-metil-cefalosporinokat állítottuk clő.kéigyűríís piridint a megfelelő 3-acctoxi-melil-cefalosporinból kapott 3-jód-metil-cefalosporinna! reagáltatva: 4. példa Sz.in-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(I-mctil-lH-imidazo!o[4,5-c]piridinhim-5-il-meti!)-3-ccfcm-karboxilát. Kitermelés: 86%. IR(KBr): 1773 cm“1 0-laktám; M* elméleti érték: 529; talált érték: 529; NMR (DMSO-d6): delta 10,1 (s. 1H), 9,45 (d, 1H), 9.1 (d, 111), 8,8 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 7,15 (bs, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,65 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 3.75 (s, 3H). 5. példa Szin-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(2-metil-lH-imidazolo[4,5-c]piridinium-5-iI-me-til)-3-cefem-4-karboxilát. Kitermelés: 96%. NMR (DMSO-dJ: delta 9,9 (s, 111), 9,5 (d, 111), 8,85 (d, 1H), 8,05 (d, III), 7.1 (bs, 2H), 6,66 (s, 1H), 5,7 (m, 1H), 5,1 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 2,7 (s, 3H). 6. példa Szin-7-[(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acet-amido]-3-(l,2-dimetil-lH-iniidazolo[4,5-c]piridinium-5-il-rnetil)- 3-cefem-4-karbcxilát. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
