195512. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 3-as helyen kétgyűrűs piridinium-metilcsoporttal helyettesített cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
1 195 512 2 amelyekben R' 2-amino-piridin-6-il, 2-amino-pirimidin- 5-il, vagy 4-amino-pirimidin-2-il, a 4 167 176 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalomban; azok a vegyületek, amelyekben R1 5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il, a 0 007 470 sz. EPO közzétételi iratban kerültek leírásra; a vegyületek, amelyekben R' 2-amino-oxazol-4-il, 5-amino-l,2,4- oxadiazol-3-il vagy 5-amino-izoxazo!-3-il, a 4 406 898 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalomban találhatók; a vegyületek, amelyekben R” N-helyettesített karbamoilcsoport, a 4 200 575 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalomban leírtak szerint állíthatók elő; és azok a vegyületek, amelyekben Rr 3:amino-pirazol-5-il vagy pirazol-5-il, a -2 046 734 A sz. nagy-britanniai szabadalomban kerültek leírásra. Általában a (III) általános képlet szerinti olyan vegyületek, amelyekben L acctoxicsoport, a 7-amino-cefalosporánsav 7-amino-csoportjának vagy e vegyület valamely észtere aminocsoportjának N-acilezésével állíthatók elő, amely acilezés a szakember számára ismert módszerekkel 2-(heterociklusos)-2-oximino-ecetsavval történik. Így például a heterociklusos oximino-helyettesített ecetsavat aktív észterévé alakítják, mint pl. a hidroxi-benztriazollal vagy hidroxi-szukcinimiddel képzett észter és az aktív észtert használjuk acilezőszerként. Az acilezéshez a karboxilsav egyéb aktív származékait, mint például a savkloridot vagy savazidot is lehet használni. A találmány szerinti termékek sztereokémiája azonos az ismert ccfalosporin antibiotikumokéval. A 7-helyzctíí oldallánc konfigurációja a természetes (6R, 7R), míg az oldalláncban lévő oximinocsoport szin vagy anti formában vagy e kettő keverékeként létezhet. A találmány szerinti terméket mindkét formában előállíthatjuk, ha a 2-(heterociklusos)-2-oximino-ecetsav acilező szert szin és anti formában alkalmazzuk. Ezzel szemben az (1) képlet szerinti vegyületek szin és anti formájának keverékeit kromatográfiás módszerekkel, mint pl. a nagynyomású folyadékkromatográfia, választhatjuk szét. Magasabb hatékonyságuk folytán a szin formájú vegyületek az előnyösebbek. Az olyan (I) képlet szerinti kétgyűrűs piridinium vegyületekre, amelyekben R acilcsoport, a következő vegyületek szolgálhatnak példaként: 7-[2-{2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acet-amido]-3-(lH-imidazolo[4,5-b]piridinium-4-il-metil)-3-cefem-4-karboxilát, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-iJ)-2-metoxi-imino-acet-amido]-3-(lH-imidazolo[4,5-c]piridíniuin-5-il-metil)-3-cefein-4-karboxilát, 7-[2-amino-tiazol-4-il)-2-etoxi-karboni!-metoxi-imino-acet-amido]3-(3H-imidazo!o[4,5-c]piridinium-5-il-metil)-3-cefem-4-karboxilát, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acet-amido]- 3-(3H-imidazolo[4,5-b] piridinium-4-il-metil)-3-cefem-4- karboxilál, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-mctoxi-imino-acct-amido]- 3-(tiazolo [4,5-c]piridinium-5-il-metil)-3-cefem-4-karboxilát, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acet-amido]-3-(tiazo!o[4,5-b]piridiniúm-4-il-metil)-3-cefem-4-karboxilát, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acet-amido]-3-(tiazolo[5,4-c]piridiniüm-5-il-metil)-3-cefem-4-karboxilát, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acet-amido]-3-(tiazolo[5,4-b]piridinium-4-il-metil)-3-cefem-4-karboxilát, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acet-ainido]- 3-(2-fenil-ox azolo [ 5,4-c] piridinium-5-il-metil)-3-cefem-4- karboxilát, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acet-amido]- 3-(2-izopropil-tiazolo[5,4-b] piridinium-4-il- metil)-3-cefem-4-karboxilát, 7-[2-(2-amíno-tiazol-4-il)-2-inetoxi-imino-acet-amido]- 3 (2-ctil-1 -propil-11 l-iniida/.olo|4,5-bJpiridinium-4-il-mctil)-3-cefem-4-karboxilát, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-etoxi-imino-acet-amido]-3- (1,2- dimetil-3H-i midazolo [4,5-c] piridinium-5-il-me til)-3 - cefem-4-karboxilát, 7-l2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-mcloxi-imÍno-acct-amidoJ-3-(2-fenil-oxazolo[4,5-b]piridiniuni-4-il-metil)-3-cefem-4-karboxilát, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-nietoxi-iniino-acet-amido]- 3-(2-feniloxazolo[5,4-b] piridinium-4-il-metil)-3-cefeni-4- karboxilát, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acet-amido]-3- (2-amino-oxazolo[4,5-c]piridinium-5-il-mcti!)-3-cefem-4- karboxilát, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acet-amido]-3- (2-amino-tiazolo[4,5-c]piridinium-5-il-metil)-3-cefem-4- karboxilát, 7-[2-(2-amino-tiazo!-4-il)-2-(2-karboxi-prop-2-i!)-oximino-accl-amidoJ-3-(2-i/.obulil-tiazolot5,4-c]piridinium-5- il-metil)-3-cefern-4-karboxilát, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-i!)-2-metoxi-imino-acet-amido]-3^42-acet-amido-tiazolo[5,4-b]piridinium-4-il-metil)-3-cefem-4-karboxilát, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-karboxi-prop-2-il)-oximino-acet-amido]-3-(2-izobutil-oxazolo[4,5-b]piridinium-4-il-metil)-3-cefem-4-karboxilát, 7-[2-(2-ainino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acet-amido]- 3 (tiazol o [ 5,4-c] piri dinium-5 -il-me til)- 3-ce fein-4-karboxilát, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-karboxi-prop-2-il)-oximino-acct-amido]-3-(2-/2-ticnil/-3H-imidazo!o[4,5-b]piridinium-4-il-metil)-3-ccfcm-4-karboxi!át. Az (I) általános képlet szerinti vegyületek közül előnyös az a csoport, amelyben X = N-R2 vagy S. Ugyancsak előnyösek azok a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képlctíí vegyületek, amelyekben R (a) általános képle tű csoport, ahol R' 2-ainino-tiazol- 4-il-, R" 1—4 szénatomos alkilcsoport, célszerűen metilcsoport vagy karboxi-helyettesített alkilcsoport, célszerűen 2-karboxi-prop-2-il, 2-karboxi-metil vagy 2-karboxietil-csoport. A találmány szerinti eljárás kivitelezését a következő - nem korlátozó jellegű — példák szemléltetik. A példákban TMSI = Irimetil-szilil-jodid; Till7 = = tetrahidrofurán; MNyEK = magas nyomású folyadékkromatográfia; NMR = mágneses magrezpnanacia spektrum; DMSO-d6 = deuterizált dimetil-szulfoxid és az NMR jeleket jellemző betűk jelentése: s = szinglet, d = düblet, q = kvartét, m = multiplet, t = triplet, v = nagyon és b = széles. Az NMR spektrumokat JEOL FX-90 típusú készüléken vettük fel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
