195511. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiopiráno- és bentiepino-pirazolok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 195 511 2 (2) 7 g 6-klór-2,3-dihidro-3-[(dimetil-amino)-metilén]- 4H-l-benzotiopirán-4-on, 2,01 ml hidrazin-hidrát és 2,37 ml ecetsav 140 ml metanolban készült elegyét 5 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz vizes nátriumhidrogénkarbonátot adunk ésetilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfáton mcgszáríljuk és vákuumban bepároljuk. A maradék szilárd anyagot etilacetátból átkristályosítjuk és 2,85 g 8-klór-l,4-dihidro-(l)-benzotiopiráno[4,3-c]-pirazolf kapunk. Op.: 205-206 C. ÍR (Nujol): 3155,3125,3195 cm-1. NMR (DMSO-df„ delta): 4,03 (2H, s), 7,17 (1H, d, J = 1,5Hz), 7,22 (III, s), 7,35 és 7,57 (1H, két s). 12,90 és 13,25 (1H, két széles s). 2. példa (1) 2,00 g 8-klór-l,4-dihidro-(l)-benzotiopiráno[4.3-c]pirazol 60 ml diklórmetán és 30 ml tetrahidrofurán elegyében készült oldatához 1,72 g m-klór-perbenzoesav 30 ml diklórmetánban készült oldatát csepegtetjük. A kapott oldatot 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat és 40 ml etilacetát keverékével eldolgozzuk, és az elegyet hosszabb ideig erősen keverjük. A kivált port leszűrjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjük. 0,90 g gyengén sárgás, prizmás, kristályos 8-klór-1,4-dihidro-( 1)benzotiopiráno]4,3-c]pirazol-5-oxidot kapunk. Op.: 221-222 °C. IR (Nujol): 3150, 1010 cm“1, NMR (DMSO-d6, delta): 4,33 (2H, s), 7,58 (1H, dd, J = 8,5Hz és 2Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,90 (Hl, s), és 7,92 (111, d, J = 2Hz). (2) A 2. példa (1) eljárása szerint 8-klór-l,4-dihidro(l)-benzotiopiráno[4,3-c]pirazol-5-oxidból 8-klór-1,4-dihidro-(l)-benzotiopiráno[4,3-c]pirazol-5-dioxidot állítunk elő. Op.: 259—260 °C (tetrahidrofurán-metanol-oldószerelegyből átkristályosítva). ÍR (Nujol): 3255,1305, 1150 cm“'. NMR (DMSO-d6, delta): 4,72 (2H, s), 7,58 (1H, d, d, J = 8,5Hz és 2,0Hz), 7,85 (1H, s), 7,93 (1H, d. J = . = 8,5Hz), és 7,95 (III, d, J = 2,0Hz). 3 3. példa 10,15 g 8-klór-l,4-dihidro-(l)-benzotiopiráno[4,3-c]pirazol-5-oxid és 8,30 g káliumkarbonát 185 ml N,N-dimetilformamidban készült elcgyéliez 4,03 ml mclil-jodidot csepegtetünk és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióplegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot víz hozzáadása után kloroformmal extraháljuk. Az extrakturpot vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, és vákuumban bcpároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, és 780 g szilikagélen kromatografáljuk. Az első eluátumot, amelyet toluol-etilacetát (1 :1) eluens alkalmazásával kapunk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot hexán-etilacetát-oldószerelegyből átkristályosítjuk. 1,27 g 8-klór-l,4-dihidro-l-metil-(l)-benzotiopiráno[4,3-c] pirazol-5-oxidot kapunk. A második eluátumot, amelyet elilacctát-cluens alkalmazásával kapunk, vákuumban bcpároljuk, és a maradékot hexán-etilacetát-kloroform-oldószerelegyből átkristályosítjuk. 6,10 g 8-klór-2,4-dihidro-2-metil-(l)-benzotiopiráno[4,3-c] pirazol-5-oxidot kapunk. A 8-klór-l,4-dihidro-1-metil-(l)-bcuzotiopiráno[4,3-c]pirazol-5-oxid adatai; Op.: 178 179 °C (ctilacetát-hcxán-oldószcrclcgyből Ukrístályosítva). IR (Nujol): 1040 cm"1. NMR (DMSO-d6, delta): 4,14 (311, s), 4,27 (2H, s), 7,60 (1H, s), 7,69 (1H, dd, J = 1,5Hz, 8Hz), 7,85 (1H, d, J = 8Hz), és 7,93 (1H, d, J = 1,51 íz). A 8-klór-2,4-dihidro-2-metil-(l)-benzotiopiráno[4,3-c]pirazol-5-oxid adatai: Op..: 180—182 °C (etilacetát-hexán-oldószerelegyből átkristályosítva). IR (Nujol): 1040 cm“1. NMR (DMSO-d6, delta): 3,91 (3H, s), 4,14 (1H, d, J =15Hz), 4,43 (1H, d, J = = 15Hz), 7,54 (1H, dd, J = = 2Hz, 8Hz), 7,82 (1H, d, J = 2Hz), 7,83 (1H, s), és 7,83 (1H, d, J = 8Hz). 4. példa A 3. példa eljárása szerint az alábbi vegyületet állítjuk elő: 8-klór-2,4-díhidro-2-propürgil-(l)-bcnzotiopiráno[4,3-c] pirazol-5-oxid: Op.: 169-171 °C (etilacetát-hexán-oldószerelegyből átkristályosítva). IR (Nujol): 3140, 2097, 1011 cm”1. NMR (CDCI3, delta): 2,59 (1H, t, J = 2,5Hz), 4,00 (1H, d, J = 14Hz), 4,30 (1H, d, J = 14Hz), 4,98 (2H, d, J = 2,511?.), 7,41 (111, dd, J = = 2Hz, 9Hz), 7,68 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 9Hz) és 7,93 (1H, d, J = 2Hz). 5. példa (1) Az 1. példa (1) eljárása szerint az alábbi vegyületet állítjuk elő: 2,3-dihidro-3-[(dimetil-amino)-metiIén]-6-metoxi-4H-l-benzotiopirán-4-on: Op.: 115 118 °C. IR (Nujol): 1632, 1525 cm”1. NMR (CDCI3, delta): 3,13 (6H, s), 3,78 (3H, s), 3,95 (2H, s), 6,83 (1H, dd, J = 2Hz, 8Hz), 7,12 (1H, d, J = 8Hz), 7,52-7,67 (2H, m). (2) Az 1. példa (2) eljárása szerint az alábbi vegyületet állítjuk elő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
