195510. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo[1,2-a]azepinon-származékok és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 195 510 2 emu Igenlő szere két, diszpergálószerckct és stabilizálószereket. A sterilizálást többféle módon végre lehet hajtani, például fertőtlenítő szűréssel, sterilizálószerek vegyületébe való inkorporálással, besugárzással vagy melegítéssel. El lehet készíteni ezeket a készítményeket szilárd kompozíciók formájában is. Ezeket a steril szilárd készítményeket azután fel lehet oldani az alkalmazás percében Injektálható, steril közegben. . A bélen keresztüli alkalmazásra használható készítmények lehetnek kúpok vagy bélkapszulák, amelyek az aktív anyagon kívül kötőanyagokat — például kakaóvajat, félig szintetikus glicerideket vagy polietilénglikolokat tartalmaznak. Az embergyógyászatban a találmányunk szerinti készítményeket különösen hasznosan lehet alkalmazni pszichés zavarok — elsősorban olyan pszichózisok, mint a skizofrénia vagy deliriák - kezelésére. A dózisok függnek a vizsgált hatástól és a kezelés időtartamától; általában 25 és 250 mg/nap értékek között vannak abban az esetben, ha felnőtt betegeket kezelnek szájon kérésziül, egy vagy többszöri bevétellel. Az adagolást általában az orvos határozza meg, aki a legmegfelelőbb dózist a kor, a súly és a kezelendő személy egyéb adottságainak figyelembevételével állapítja meg. A következő példák — amelyeket a korlátozás szándéka nélkül közlünk — ismertetik a találmányunk szerinti készítményeket. A) példa: 25 mg aktív anyag adagolására alkalmas tablettákat készítünk szokásos módon, amelyeknek a következő: az összetétele 3-[4-(4-me til-benzil)-1 -piperazinil]-1 -fenil- 7H-pirrolo[l,2-a]-7-azepinon: 25 mg amidon 60 mg laktóz 50 mg magnézium-sztearát 2 mg B) példa: 25 mg aktív anyagot tartalmazó, injektálható oldatot készítünk, amelynek az összetétele a következő: 3-[4-{4-me til-benzil)-1 -piperazinil]-1 -fenil- 7H-pirrolo[l,2-a]-7-azepinon 25 mg metánszulfonsav 0,1 normálvizes oldata: 1,23 cm3 injektálható vizes oldat: a 12,5 cm3-hez elegendő mennyiségben Farmakológiai vizsgálatok 1. Patkányokon apomorfinnal kiváltott ásításokat antagonizáló hatás 170—210 g-os hím patkányoknak (CD-törzs, C.O.B.S.) 9°/oo nátrium-kloridot és l°/oo aszkorbinsavat tartalmazó vizes oldatban 3 g/100 ml apomorfint adtunk szubkután injekcióban, amely 0,075 mg/kg apomorfinadagnak felelt meg. Az injekció beadása után 10 perccel megszámoltuk az apomorfinnal kiváltott ásításokat 10 percen keresztül. A vizsgálandó vegyületet 10%-os arabmézgás szuszpenzióban 1 óra 20 perccel az apomorfin-injekció előtt peroiálisan adtuk be. A vizsgálandó vegyület beadása után 1,5 órával 10 percen keresztül számoltuk az ásításokat. Adagonként 6 állatot használtunk. Azt az adagot határoztuk meg, amely 50%-kal csökkenti az apomorfinnal kiváltott ásítások számát a kontrolihoz viszonyítva (ED,.,). 2. Toxicitás Egerekkel meghatároztuk azt az adagot, amely perorálisan beadva az állatok 50%-át elpusztítja. Az eredményeket a következő táblázatban ismertetjük: Példa száma Toxicitás LD50 (mg/kg p.o.) Apomorfinnal kiváltott ásítások gd5„ (mg/kg p.o.) 1 100-300 24 2 cs 8 atox. 900 12 3 atox, 900 37 4 >900 24 5 atox. 900 16 5 atox. 900 19,5 7 atox. 900 34 9 >300 16 10 >900 80 11 atox. 900 6,4 12 >900 8 13 300-900 19 14 100-300 60 15 atox. 900 >25 16 300-900 60 17 atox. 900 5,6 18 >300 1,8 19 atox. 900 42 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű új pirrolo[l,2-a]azephonszármazékok, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására — a képletben R3 hidrogénatomot vagy halogénatomot képvisel; és R fenil-tio-csoportot képvisel, emellett R, és R2 heterociklusos gyűrűt alkot azzal a nitrogénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódik, és ez a heterociklusos gyűrű olyan piperazingyűrű, amely helyettesítve van egy 1—4 szénatomos alkil- vagy 2—4 szénatomos alkenilcsoporttai, illetve olyan fenil-(l—2 szénatomos)-alkil-csoporttal, amelynek a gyűrűje egy halogénalommal, 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, vagy trilluor-metilcsoporttal, karboxilcsoporttal vagy ( 1 —4 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-csoporttal adott esetben helyettesítve lehet; vagy R olyan fenilcsoportot képvisel, amely adott esetben helyettesítve lehet egy hidroxil-13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
