195510. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo[1,2-a]azepinon-származékok és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 195 510 2 ben, például hexánban, illetve ilyen oldószerek elegyében — játszatjuk le, —70 °C és + 20 °C közötti hőmérsékleten. A (V) általános képletű vegyületeket a (VI) általános képletű N-(diklór-metilén)-p-anizidin-származékokból lehet előállítani (VII) általános képletű aminokkal. A (VI) általános képletben R3 jelentése az előbbiekben meghatározott. A (VII) általános képletben Rt és R2 az előbbiekben meghatározott jelentésűek, azzal akikötéssel, hogy nem alkothatnak azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, olyan piperazin- vagy homopiperazingyűrűt, amely 2—4 szénatomos hidroxi-alkilcsoporttal, 2—4 szénatomos alkinilcsoporttal, illetve ciano- vagy karboxil-csoporttal szubsztituált fenil-(l—2 szénatomos)alkil-csoporttal helyettesített. A reakció általában valamilyen oldószerben — így éterben, például tetrahidrofuránban — megy végbe, 20 °C körüli hőmérsékleten. A gyakorlatban nem szükséges elkülöníteni az így kapott, (V) általános képletű vegyületeket ahhoz, hogy előállítsuk a (111) általános képletű vegyületeket: miután — ahogy már említettük - reagáltattuk a (VI) általános képletű vegyületet a (VII) általános képletű vegyülettel, elegendő beadagolni megfelelő mennyiségben a (IV) általános képletű szerves fémvegyületet, akár közvetlenül a reakcióelegybe; de — adott és kívánt esetben - a képződött amin-hidrokloridot ki is szűrhetjük, s azután reagáltathatjuk a (IV) általános képletű vegyülettel. A (VI) általános képletű vegyületeket azon módszerek egyikének alkalmazásával vagy adaptálásával lehet előállítani, amelyeket Kühle, E. idézett [Ang. Chem. Int. Ed., 1, 647(1962)]. A találmányunk szerint azokat a vegyületeket, amelyeknek (I) általános képletében R3 az előbbiekben meghatározott jelentésű, a többi szimbólumnak a jelentése pedig a bevezetőben, a B) pontban meghatározott. Kivéve azt, amikor az — NRjR2 csoport 4-aIlil-piperazino- vagy — homopiperazino-csoport, a (VII) általános képletű vegyületek és (IX) általános képletű vegyületek reagáltatásával állítjuk elő. A (VIII) általános képletben: — R4 2-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoportot, 2-4 szénatomos, allilcsoporttól eltérő alkenil-, vagy 2—4 szénatomos alkinil-csoportot, illetve olyan fenil-(l—2 szénatomos) alkil-csoportot képvisel, amely adott esetben helyettesítve van egy halogénatommal, alkilcsoporttal, cianocsoporttal, triíluormetil-csoporttal, karboxilcsoporttal vagy alkil-oxikarbonil-csoporttal; és — X halogénatomot, pl. klóratomot, brómatomot vagy jódatomot jelent. A (IX) általános képletben: n 1 vagy 2, R és R3 jelentése az előbbiekben megadott. A reakciót általában szerves oldószerben — például kloroformban — játszatjuk le 20 °C és a reakcióelegv refluxálási hőmérséklete közötti hőfokon, valamilyen savmegkötő anyag, például 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében. A (IX) általános képletű vegyületeket (1) általános képletű vegyületek — a képletben Rj és R2 azzal a nitrogén atommal, amelyhez kapcsolódik, olyan piperazingyűrűt vagy homopiperazingyűrűt alkot, amely allilcsoporttal van helyettesítve és a többi szimbólum jelentése megegyezik az előbbiekben megadottakkal -dezallilezésével lehet előállítani. Ezek a dczallilezhető vegyületek a (1A) általános képlettel adhatók meg. A reakció általában víz és szerves oldószer clegyébcn- így például dioxán és víz elegyében — játszódik le, 50 °C és a reakcióelegy refluxálási hőmérséklete közötti hőfokon, ródium-triklorid vagy olyan katalizátor jelenlétében, amely valamilyen, az aminok dezallilezéséhez használt átmeneti fémnek a vegyülete, például a D. Picq, M. Cottin, D. Anker és H. Pacheco által [Tetr. Letters, 1399 (1983)] ismertetett vegyületek valamelyike. A (Ia) általános képletű vegyületeket (II) általános képletű vegyületek átalakításával lehet előállítani, ahogy az előzőekben leírtuk. A szakember számára magától értetődik, hogy — a molekulában lévő csoportok jellegétől függően — a találmány szerinti műveletek valamelyikének alkalmazása előtt szükség lehet egy adott funkciós csoport blokálására. Így például abban az esetben, ha Rj ésR2 hidroxialkil-csoporttal helyettesített piperazingyűrűt vagy homopiperazingyűríít alkot azzal a nitrogéncsoporttal, amelyhez kapcsolódik, a hídroxilcsoportot meg lehet védeni tetrahidropiranil-oxi-csoport formájában. Ezt a csoportot a szintézisnek abban a szakaszában alakítjuk ki, amelyet a legmegfelelőbbnek ítélünk erre acélra. A védőcsoportnak az eltávolítását ezt követően valamilyen, szakemberek számára ismert módon, például, ásványi sav vizes oldatával végzett kezeléssel távolítjuk el. Az új, (I) általános képletű vegyületeket szokásos, ismert műveletekkel lehet tisztítani, például kristályosítással, kromatográfiás módszerrel, savas és lúgos közegben egymás után végzett extrahálással vagy sóképzéssel, illetve a sók átkristályosításával. Az új, (I) általános képletű vegyületeket addíciós sókká lehet átalakítani, olyan, módon, hogy savakkal kezeljük őket szerves oldószerben, így valamilyen alkoholban, ketonban, éterben vagy klórozott oldószerben. A képződött só kicsapódik — adott esetben az oldat töméryítése után — és szűréssel vagy dekantálással eltávolítható. Abban az esetben, ha a (I) általános képletű vegyületek molekulájában van egy savas karakterű karboxilcsoport, ezek a vegyületek az összes ismert módszer valamelyikével átalakíthatok fémsókká vagy — aminokkal — addíciós sókká. Az új, (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik farmakológiailag értékes tulajdanságúak és pszichózisban szenvedők gyógyítására használhatók. Ezek a vegyületek aktívaknak mutatkoznak, amennyiben egereknek adjuk be őket szájon át 1 és 80 nig/kg közötti dózisokban az I. Dubuc, P. Protais, O. Colboc és J. Costentin által ismertetett teszt [Neuropharn acology, 21, 1203—1206 (1982)] során, amely során kis dózisban alkalmazott apomorfinnai kiváltott ásítások gátlását vizsgálják. Különös érdeklődésre tarthatnak számot azok a vegyületek, amelyeknek (I) általános képletében: — R3 hidrogénatomot vagy halogénatomot jelent; és -R A) fenil-tio-csoportot jelent, mimellett Rj, valamint R2 olyan piperazingyűrűt képez azzal a nitrogéncsoporttal, amelyhez kapcsolódik, amely gyűrű alkilcsoporttal, 2—4 szénatomot tartalmazó alkenilcsoporttal vagy a magban halogénatommal, alkil-, trifluor-metil-, karboxil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
