195510. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo[1,2-a]azepinon-származékok és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 J95 5 JO 2 vagy karbalkoxi-csoporttal adott esetben helyettesített benzilcsoporttal szubsztituált; vagy B) R egy, hidroxilcsoportta! alkil-oxi-csoporttal adott esetben lielyettesített rendcsoportot jelent és Rí, valamint R2 olyan piperazingyűrűt vagy homopiperazingyűrűt képez azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódik, amely gyűrű 2—4 szénatomos hidroxialkil-csoporttal, 2—4 szénatomos alkenilcsoporttal, 2—4 szénatomos alkinilcsoporttal vagy a magban egy halogénatommal, alkilcsoporttal, cianocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, karboxilcsoporttal vagy alkil-oxi-karbonilcsoporttal adott esetben szubsztituált benzilvagy fenil-etil-csoporttal van helyettesítve. Különösen jelentősek azok a vegyiiietek, amelyeknek (1) ől tahi nos képletében: — R3 hidrogénatom vagy halogénatom; és- R A) fehil-tio-csoport és Rí, valamint R2 alkilcsoporttal, illetve 2—4 szénatomot tartalmazó alkenilcsoporttal helyettesített piperazingyűrűt képez azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódik; vagy B) R hidroxilcsoportta! vagy alkil-oxi-csoporttal adott esetben helyettesített fenilcsoport és R1( valamint R2 olyan piperazingyűrűt vagy homopiperazingyűrűt képez azzal a nitrogénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódik, amely gyűrű 2—4 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkil-csoporttal, 2—4 szénatomot tartalmazó alkinilcsoporttal vagy a magban egy halogénatommal, alkil-csoportíal, cianocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, karboxilcsoporttal vagy alkil-oxi-karbonil-csoporttal adott esetben szubsztituált benzilcsoporttal van helyettesítve. Különös érdeklődésre tarthatnak számot a következő, (1) általános képle tű vegyületek: 3-[4-(4-metil-benzil)-l-piperazinil]-l-fenil-7H-pirrolo[1,2-a] -7-azepinon; l-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(4-inetil-benzil)-l-piperazinil]- 7H-pirrolo[í ,2-a]-7-azepinon; 3-{4-(4-metil-benzil)-1-piperazinil]-l-(4-ine toxi-fenil)- 7H-pirrolo[l ,2-a]-7-azepinon; 3-(4-benzil-1 -piperazin il)-1 -(4-hidroxi-fenil)-7H- pirrolo[ 1,2-a]-7-azepinon; 3-{4-benziI-1-piperazinil)-l-(4-metoxi-fenil)-7H- pirrolof 1,2-a]-7-azepinon; 3-[4-(4-fluor-benzil)-l-piperazinil]-l-fenil-7H-pirrolo[1,2-a]-7-azepinon; 3-(4-benzil-1 -piperazinil)-1 -fenil-7H-pirrolo [ 1,2-a J-7- azepinon; 3-{4-[3-(trifluor-metil)-benzil]-l-piperazinil}-l-fenil- 7H-pirrolo [ 1,2-a]-7-azepinon; 3-[4-(-metil-benzil)-l piperazinil]-1-(2-metoxi-fenil)- 7H-pirrolo[ 1,2-a]-7-azepinon; 3-(4-metil-l-piperazinil)-l-(fenil-tio)-7H-pirroIo[l,2-a]-7-azepinon; 3-(4-allil-l-piperazinil)-l-(fcnil-tio)-7H-pirrolo[l,2-a]-7-azepinon; 3-[(4-karboxi-benzil)-1 -piperazinil] 1 -fenil-7-H-pirrolo[l,2-a]-7 -azepinon. Az új, (I) általános képletű vegyületeknek kicsi a toxieitásuk. A DL50-értékük egerek esetében 100 és 900 mg/kg értékek között van, amennyiben a beadagolás orális. Gyógyászati szempontból elfogadható sók példáiként n>cg lehet említeni az ásványi savakkal alkotott addíciós sokat - így a hidrokloridokat, szulfátokat, nitrátokat és foszfátokat — vagy a szerves savakkal alkotott addíciós sokat — így az acetátokat, a propionátokat, a szukcinátokat, a benzoátokat, a fumarátokat, a maleátokat, a n etánszulfonátokat, az izotionátokat, a teofillinacetátokat, a szalicilátokat, a fenolftaleinátokat, a metilénbisz(béta-oxi-naftoát)-okat vagy ezeknek a vegyületeknek a szubsztituált származékait, illetve az alkálifémekkel — így nátriummal, káliummal és lítiummal - alkotott sokat, valamint a bázisokkal - így ammónium-hidroxiddal, etanol-aminnal vagy lízinnel — alkotott addíciós sokat. A következő — nem korlátozás szándékával ismerte te tt — példák bemutatják a találmányunk gyakorlati alkalmazását. 1. példa: 10 percen keresztül 220 °C körüli hőmérsékleten tartunk 40 g 2-(4-allil-l-piperazinil)-4-feniI-l-aza-spiro[4.5]deka-l,3,6,9-tetraén-8-on-t. 20 °C körüli hőmérsékletre való lehűtés után a maradékot feloldjuk 500 cm3 metilén-kloridban és ráöntjük 1 kg szilíciuin-oxidra, amelyet egy 6,5 cm átmérőjű oszlopban helyeztünk el. Az oszlopot egymást követően eluáljuk I liter tiszta n etilén-kloriddal, metilén-klorid és etil-acetát 90:10 U rfogatarányú elegyének 1 literével és metilén-klorid, valamint etil-acetát 80:20 térfogatarányú elegyének 1 literével. Az egymást követően kapott eluátumokat elvezetjük. Ezután metilén-klorid és etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegyének 3 literével eluálunk és a megfelelő eiuátumot szárazra pároljuk 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson, 40 °C-on. A maradékot 200 cm3 acetonitrilből átkristályosítva 28 g 3-(4-allil-1 - piperazinil)-1 -fenil- 7H-pirroloÍ!,2-a]-7-azepinont kapunk, aniely 125 C-on o-vad. 2 - (4 - allil - i -piperazinil) - 4-fenil-1 -aza-spiro [4.5] deka- 1 3,6,9-tetraén-8-on-t a következő módon lehet elő állítani: 0 °C körüli hőmérsékleten 10 perc alatt hozzáadunk 200 cm3 koncentrált kénsavat 49,3 g 3-(4-allil- 1-pipera: inil)-3-(4-metoxi-fenil-imino)-1 -fenil-1 -propinhoz és a rrakcióelegyet 12 órán keresztül kevertetjük 20 °C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután 10 perc alatt lehűtjük 500 g zúzott jégen. A reakcióelegyhez ezután keverés közben 800 cm3 10 normál szódaoldatot, majd 200 cm3 desztillált vizet adunk. A vizes oldatot háromszor 500 cm3 metilén-kloriddal mossuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, kétszer 200 cm3 desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és 40 °C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot feloldjuk 1 liter metilén-kloridban és az oldatot 1 kg mennyiségű szilícium-dioxidra öntjük, amelyet egy 6,2 cm átmérőjű oszlopban helyeztünk el. Etil-acetát és metanol 95:5 térfogatarányú elegyének 1 literével eluálunk, majd etilacetát és metanol 90 :10 térfogatarányú elegyének 1 literével. Ezeket az eluátumokat elvezetjük. Ezután etil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
