195509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridinil-piperazin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 195 509 2 (b), (c) vagy (d) általános képletö csoport, Q jelentése halogénatom, egy alkalmas (III) általános képletű vegyü- Icttel reagál faltuk. A rcakciókomponcnsckct acetonilrilben forraltuk visszafolyató hűtő alatt, három mólekvivalens mennyiségű káliumkarbonát jelenlétében. A kar- 5 binol-származékokat a megfelelő butirofenon nátriumbórhidrides redukciójával nyertük. Az alkilezésnél a reakcióidő 5—72 óra volt, a kapott terméket pedig rendszerint gyorskromatografálásnak vetettük alá etanol és kloroform elegyének alkalmazásával, tisztítás céljából. 10 Az (I) általános képletű vegyületeket rendszerint a hidrokloridjaik alakjában vetettük alá vizsgálatnak. 24. példa 4,4-Dimetil-1 [4-[-(tieno [3,2-c] piridin-4-il)-1 -piperazinil]-butil]-2,6-piperidin-dion 20 2,79g (0,012 mól) 4-(l-piperazinil)-tieno[3,2-c]piridin - (111) általános képletű vegyidet —, 3,3 g (0,012 mól) N-(4-bróm-butil)-3,3-dimetil-glutárimid, 3,3 g (0,024 mól) káliumkarbonát és 150 ml acetonitril elegy ét 24 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. A reakció- 25 elegyet szűrtük, vákuumban bepároltuk, és megoszlásnak vetettük alá diklórmetán és víz között. A szerves fázist elkülönítettük, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A visszamaradó aranyszínű olajat gyorskromatografálásnak vetettük alá 5% 30 etanolt tartalmazó kloroform alkalmazásával. A kromatografált anyagot acetonitrilben oldottuk, és sósavas etanollal kezeltük. Ilyen módon 1,3 g (24%) terméket kaptunk, amely a cím szerinti vegyület hidrokloridja volt, olvadáspontja 195-197 °C. 35 Analízis a C22H30N4O2S • HC1 képlet alapján: számított: C 58,59%, H6,93%, N 12,42%; talált: C 58,64%, H7,02%, N 12,72%. PMR spektrum (d6-dimetilszulfoxid) delta-értékek: 1,08 (6, szingulett), 1,71 (4, multiplett), 2,60 (4, szingu- 40 lett), 3,40 (10, multiplett), 4,00 (2, multiplett), 7,65 (2, multiplett), 7,87 (1, multiplett), 8,08 (1, dublett, 5 Hz), 11,75 (1, széles szingulett). infravörös spektrum (káliumbromid-pasztilla): 715, 965, 1425, 1535, 1670, 1720, 2580 és 2960 cm-1. 25. példa 4-{4-[4-(4-Furo[3,2-c]piridinil)-l-piperazinil]butil}-3,5-morfolin-dion 4,5 g (0,022 mól) 4-(l-piperazinil)-furo[3,2-c]piridin, 5,5 g (0,022 mól) 4-(4-bróm-butil)-3,5-morfolin-dion, 9,1 g (0,066 mól) káliumkarbonát és acetonitril elegyét 24 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. A reakciócíegyct szűrtük, vákuumban bepároltuk, és megoszlásnak vetettük alá diklórmentán és víz között. A szerves fázist elkülönítettük, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A visszamaradó sárga olajat gyorskromatografálásnak vetettük alá. A megfelelő frakciókat cgycsílcllük, vákuumban bcpároltuk és izopropanolból kristályosítottuk. Ilyen módon 6,2 g (69%) szabad bázist kaptunk, amely a cím szerinti vegyület volt. Olvadáspontja 109—110 C. Analízis a C19H24N4Ö4 képlet alapján: számított: C 61,28%, H 6,50%, N 15,04%; talált: C 60,98%, H 6,60%, N 15,19%. PMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,60 (4, multiplett), 2,40 (2, multiplett), 2,57 (4, multip'ett), 3,74 (6, multiplett), 4,31 (4, szingulett), 6,78 (1, dublett) 2,0 Hz; 6,89 (1, dublett, 5,8 Hz), 7,49 (1, dublett, 2,0 Hz), 8,01 (1, dublett, 5,8 Hz). Infravörös spektrum (káliumbromid-pasztilla): 760, 780, 1250, 1285, 1440, 1460, 1570, 1595, 1690, 1735, 2830 cm-1. A fenti módszerek vagy a hivatkozott ismert eljárások alkalmazásával sokféle (I) általános képletű vegyületet állíthatunk elő. A 4. és 5. táblázatban további jellemző (I) általános képletű vegyületeket sorolunk fel. A 6. táblázatban in vivo biológiai adatokat ismertetünk a jellemző (1) általános képletű vegyületekre vonatkozólag. 4. táblázat (I) általános képletű vegyiilctek Példa száma Az (I) általános képletben Z n R1 R3 X Y összegképlet8 Op. °C 26 (1) 4 H H CH S C22H22N402S2 • 1,4HC1 180-2 28 (1) 4 H Br CH s C22H27BrN402S2 • HC1 203-5 29 , (2) (R3,R4 = CH3) 4 H Br CH s C22H29BrN402S • HC1 • 0,5 H20 216-9 30 (1) 4 H ch3 CH s C23H30N4O2S2 ■ HC1 195-7 31 (3) 4 H H CH s Ci9H24N402S2 • 1,1C7H803S • 0,5H20 186-8 32 (4) 4 H H CH s C22H24N403S2 • HC1 229-230 34 (5) 4 H H CH s C23H24N402S • HC1 226-227 36 (1) 4 H H S CH C22H28N402S2 • 2HC1 • 1,8H20 120-122 37 (1) 4 H H CH O * C22H28N403S ■ 2HCI • C2ll60 251-3 38 (2) (R3,R4 = CH3) 4 H H CH O C22H30N4O3 • 1,4 MCI >250 40 (1) 4 H ch3 CH O CwHaMOsS-UHCl 176-7 41 (2) (R3, R4 = CH3) 4 H ch3 CH 0 C23H32N403 • 1,2HC1 • 0,5 H20 231—3 8
