195509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridinil-piperazin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 195 509 2 amelyek megtalálhatók az újabban alkalmazott antipszichotikumoknál. Az alfa-1 receptornál történő mcgkötődés aktivitása (252B. vizsgálat) azt mutatja, hogy az (1) általános képletű vegyületek valószínűleg nyugtató hatással is rendelkeznek, és ez gyakran kívánatos a pszichotikus betegek egyes csoportjainak kezelésénél. Az alábbi in vivo vizsgáló rendszereket szokásosan használják arra, hogy besorolják és megkülönböztessék a pszichotróp szert a nem-specifikus központi idegrendszeri depresszánstól, és megállapítsák a lehetséges mellékhatásokat, például a kataleptikus aktivitást. 2. táblázat Az(l) általános képletíí vegyületek kiértékelésére alkalmazott in viyo vizsgálatok 1. Feltételes elkerülési reakció (CAR) — a gyógyszer'' trankvillizáló hatásának mértéke, amelynek meghatározása az áramütésre tanúsított elkerülési reakció tompítása alapján történik trenírozott és koplaltatott patkányokon. Vö. Albert, Pharmacologist, 4, 152 (1962); Wu és munkatársai, J. Med. Chem., 12, 876-881 (1969). 2. Az apomorfinnal kiváltott sztereotípia gátlása (APÓ) — a dopaminerg aktivitás blokádjának kiértékelése patkányon, a dopaminantagonista apomorfin állal kiváltott viselkedési szindróma csökkentésével mérve. Vö.: Janssen és munkatársai, Arzneimittel. Forsch., 17, 841 (1966). 3. Katalepszia — gyógyszerrel kiváltott katalepszia patkányon; következtetni lehet belőle az emberen esetleg fellépő extrapiramidális tünetekre (EPS). Vö.: Costall és munkatársai, Psychopharmacologia, 34, 233—242 (1974); Berkson, J. Amer. Statist. Assoc., 48, 565—599 (1953). 4. Katalepszia megfordítása — ez annak mértéke, hogy valamely gyógyhatású vcgyület mennyire képes megfordítani a neuroleptikusan kiváltott katalepsziát patkányon. A 2. táblázatban felsorolt in vivo vizsgálatokkal meghatározott farmakológiai profü szerint az (I) általános képletű vegyületek sokat ígérő antipszichotikumok, amennyiben viszonylag hatékonyak a CAR vizsgálat során, s az orális ED50-értékük 100 mg/kg testsúly alatt van. Továbbá a vegyületek hatékonyan gátolják az apomorfinnal kiváltott sztereotípiát. Az apomorfinnal kiváltott sztereotípiának ez a gátlása dopaminantagonista hatásra mutathat, és eléggé specifikusan jellemző a neuroleptikus aktivitásra. Az (I) általános képletű vegyületekről kimondhatjuk, hogy szelektív antipszichotikus aktivitással rendelkeznek, és ez az antipszichotikus aktivitás olyan dózisokban jelenik meg, amelyek nem hoznak létre katalepsziát. Az (I) általános képletű vegyületek nem csupán viszonylag inaktívak a katalepszia létrehozásánál, hanem, ami még ennél még fontosabb, a találmány szerinti előnyös vegyületek képesek a neuroleptikusan kiváltott katalepszia megfordítására, ahol orális beadásnál az ED50 -értékek 2Ö mg/kg alatt vannak. 4 Az (I) általános képletű vegyületeknek a katalepszia kiváltására és megfordítására gyakorolt hatását még jobban értékelhetjük, ha meggondoljuk, hogy általában az antipszichotikumokról köztudott, hogy extrapiramidális reakciókat hoznak létre. Ezek a nem kívánt extrapiramidális reakciók a kezelés során súlyos veszélyt jelentenek, és a következőkből állhatnak: akut torziós disztónia, akatézia, Parkinsonizinus és késleltetett diszkinézia. Néhány jellemző in vivo biológiai adatot a 6. táblázat tartalmaz (lásd a leírás későbbi részében). Az előzőek során kifejtetteket összefoglalva, az (I) általános képletű vegyületek pszichotróp tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek folytán különösen alkalmasak szelektív antipszichotikus (neuroleptikus) szerekként történő felhasználásra, ahol csekély a mozgási rendellenességekkel kapcsolatos mellékhatások veszélye. Ezért a találmány értelmében javíthatjuk egy ilyen kezelést igénylő emlős pszichotikus állapotát oly módon, hogy szisztémásán beadjuk az illető emlősnek az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sója hatékony dózisát. Az (I) általános képletű vegyületek beadási módja és dózistartománya hasonló, mint az összehasonlító anyagul szolgáló klozapiné, vö.: The Merck Index, 10. kiadás, (1983), 344. oldal, és az ott felsorolt hivatkozások. Jóllehet a dózist minden esetben gondosan be kell állítanunk, figyelembe véve a kezelt egyed életkorát, súlyát és állapotát, a beadás módját, a betegség természetét és súlyosságát, általában a napi dózis 0,05—10 mg/kg, előnyösen 0,1-2 mg/kg, parenterális beadás esetén, s 1—50 mg/kg, előnyösen 2-30 mg/kg, orális beadás esetén. Némely esetben kisebb dózisok alkalmazásával is kielégítő gyógyászati hatást érünk el, míg máskor nagyobb dózisokra lehet szükség. A „szisztémás beadás” kifejezés a leírásban orális, rektális és parenterális, azaz intra■nuszkuláris, intravénás és szubkután beadást jelent. Általában azt tapasztaljuk, hogy ha egy (I) általános képletű vegyületet orálisan adunk be — ez egyébként az előnyös beadási mód -, akkor nagyobb mennyiség szükséges a hatóanyagból ugyanolyan hatás eléréséhez, mint parenterális beadás esetén. A jó klinikai gyakorlat szerint az (I) általános képletű vcgyülctckct olyan koncentrációban adjuk be, hogy biztosított legyen a kedvező antipszichotikus (neuroleptikus) hatás, káros vagy kellemetlen mellékhatások okozása nélkül. A gyógyító hatás eléréséhez az (I) általános képletíí vegyülelekct rendszerint gyógyászati készítmények alakjában adjuk be, amelyek az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója antipszichotikusan hatékony mennyiségéből és gyógyászatilag elfogadható vivőanyagból állnak. A kezeléshez alkalmazott gyógyászati készítmények nagyobb vagy kisebb mennyiségben, például 95-0,5% mennyiségben tartalmaznak legalább egy találmány szerinti vegyületet a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyaggal kombinálva. A vivőanyag egy vagy több szilárd, félig szilárd vagy folyékony hígítószer, töltőanyag és adjuvánst lehet, amely nem-toxikus, közömbös és gyógyászatilag elfogadható. A gyógyászati készítmények előnyösen dózisegységet tartalmaznak, azaz olyan fizikailag elkülönült egységekből állnak, amelyekben a hatóanyag egy előre r íeghatárott mennyisége van jelen. Ez a mennyiség megfelel a dózis töredékének vagy többszörösének, ahol a dózis a számítások szerint a kívánt terápiás hatást hozza 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
