195509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridinil-piperazin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 195 509 2 létre. A dózisegységek egy, két, három, négy vagy több egyedi dózist tartalmazhatnak, avagy az egyedi dózis fejét, harmadát vagy negyedét. Az egyedi dózis előnyösen olyan hatóanyag-mennyiségnek felel meg, amely elegendő a kívánt terápiás hatás létrehozásához egy vagy több dózisegység beadásával, az előre meghatározott dózistartomány szerint. A napi dózist rendszerint egyszerre vagy két, három vagy négy részletben adjuk be. A gyógyászati készítményben más gyógyhatású anyagok is jelen lehetnek. Előnyösek azok a gyógyászati készítmények, amelyek dózisegységenként 1-500 mg hatóanyagot tartalmaznak, és a formájuk általában tabletta, pasztilla, kapszula, por, vizes vagy olajos szuszpenzió, szirup, elixir vagy vizes oldat. Az orálisan beadható előnyös gyógyászati készítmények tabletták vagy kapszulák, és szokásos segédanyagokat tartalmaznak, például kötőanyagokat, így cukorszirupot, akáciát, zselatint, szorbitot, tragantot vagy polivinil-pirrolidont; töltőanyagokat, így laktózt, cukrot, kukoricakeményítőt, kalciumfoszfátot, szorbitot vagy glicint; kenőanyagokat, így magnéziumsztearátot, talkumot, polietilén-glíkolt vagy szilíciumdioxidot; szétesést elősegítő anyagokat, így keményítőt és nedvesítő szereket, mint nátrium-lauril-szulfátot. A gyógyszerkészítésnél használatos vivőanyagokkal készült, az (I) általános képletű vegyületet tartalmazó oldatok vagy szuszpenziók parenterális beadásra szolgálnak. így a vizes oldatot intravénás befecskendezéshez, az olajos szuszpenziót pedig intramuszkuláris befecskendezéshez használjuk fel. A kívánt tisztasággal és stabilitással rendelkező, parenterálisan beadható készítményeket úgy állítjuk elő, hogy 0,1-10 súly % hatóanyagot vízben vagy olyan közegben oldunk, amely több bázisú alifás alkoholból, például glicerinből, propilénglikolból, polietilénglikolokból vagy ezek elegyeiből áll. A polietilénglikoiok nem illékony, rendszerint cseppfolyós polietilénglikol-elegyből állnak, amelyek mind vízben, mind szerves folyadékokban oldódnak, és a molekulasúlyuk 200-1500 közötti. Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Z jelentése egy (1), (3), (4), (5) vagy (8) képletű vagy (2) általános képletű csoport, a piperazinil közbenső termékek alkilezésével állítjuk elő, analóg módszerekkel, mint a Wu és munkatársai vagy Temple és munkatársai által leírt eljárások - lásd a fentebb felsorolt szabadalmi leírásokat. Ezek a módszerek egységes eljárásba építhetők be, amelyet felhasználunk az (1) általános képletű vegyületek előállítására. Az (1) általános képlet által átfogott, azonban a leírásban nem közölt, más vegyületek előállításához lehetőség van e módszerek megfelelő adaptálására. A szakember számára az is nyilvánvaló, hogy lehetséges a módszerek módosítása abból a célból, hogy ugyanazt a vegyületet kissé másképpen állítsuk elő. Egyes példák bemutatják majd ezt. Az (I) általános képletű vegyületeket az A. reakcióvázlaton feltüntetett eljárással állíthatjuk elő, egy (II) és egy (III) általános képletű vegyület reakciójával. A képletekben n, R1, RJ, X és Y jelentése az (I) átalános képletnél fentebb megadott, D jelentése egy (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű kétértékű csoport — összhangban az (1)— (8) képletű, illetve általános képletű csoportokkal —, Q jelentése valamely alkalmas kilépő csoport, például klorid-, bromid-, jodid-, alkii-, szulfát-, tozilátvagy mezilátcsoport. Az' előállítási eljárás menetét az A. reakcióvázlat mutatja be. Eszerint egy (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettcl reagáltatunk. Az eljárást olyan reakciókörülmények között vitelezzük ki, amelyek megfelelőek tercier-aminoknak szekunder-aminok alkilezésével történő előállításához. A reakciókomponenseket alkalmas szerves folyadékban hevítjük körülbelül 60—100 °C közötti hőmérsékleten, savmegkötőszer jelenlétében. A reakcióközegként alkalmazott szerves folyadék előnyösen például benzol, dim etilform amid, etanol, acetonitril, toluol és n-butilalkuhol. Előnyös savmegkötőszer a káliumkarbonát, azonban más szervetlen bázist vagy szerves tercier-amint is használhatunk, közöttük egyéb alkálifém- és alkáliföldfém-karbonátot, -hidrogénkarbonátot vagy -hidridet vagy tercier aminokat. A fentieket összefoglalva az (I) általános képletű vegjületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol D jelentése (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport és ezekben R3 és R4 jelentése azonosan hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, Rs ésR6 jelentése 1,4-butiléncsoport, V jelentése oxigén- vagy kénatom, U jelentése >C = Ovagy >S02 csoport, W jelentése kénatom; Q jelentése egy alkalmas kilépő csoport, előnyösen klorid-, bromid-, jodid-, alkilszulfát-, tozilátvagy mezilátcsoport; n = 2, 3 vagy 4 -, egy (III) általános képletű vegyülettel - ahol R1, R2, X és Y jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal — reagáltatunk; és kívánt esetben egy kapott (l) általános képletű vegyületet szervetlen vagy szerves savval savaddíciós sóvá alakítunk A (II) általános képletű közbenső termékeket megfelelően ismertetik a fentebb felsorolt szabadalmi leírások és az azokban található szakirodalmi hivatkozások. Emellett több (II) általános képletű vegyület a kereskedelemből is beszerezhető. A (III) általános képletű bicik!usos piridinil-pipcrazin-származékok, valamint az ezek szintézisében szereplő (V) általános képletű kiindulási biciklusos heterociklusos vegyületek részben a kereskedelemből beszerezhetők, részben a szakirodalomban vagy a jelen leírásban szerepelnek. A (Hí) általános képletű ''együlctek előállítására alkalmazott módszereket a G. reakcióvázlat foglalja össze. A G. reakcióvázlat szerint a (X) általános képletű karbcxaldehidből indulunk ki a furo-, pirrolo- vagy tieno piridin-gyűrflrendszerek előállítására. A (X) általános képletű karboxaldehidből végül a (Illa) általános képiem közbenső terméket kapjuk. Abban az esetben, ha a G. reakcióvázlat szerint járunk el, azonban egy (Xr) általános képletű karboxaldehidből kiindulva, akkor végül a (IHa') általános képletű „fordított” izomert kapjuk. Az A. reakcióvázlaton feltüntetett egységes eljárásnál a (III) általános képlet, mind a (Illa), mind a (Illa’) általános képletű szerkezetet általánosságban átfogja. A G. reakcióvázlat szerinti kiindulási karboxaldehid vagy a kereskedelemből beszerezhető, vagy egyszerűen előállítható, például egy N-alkil-pirrol Vilsmeier-Haackformilezésével. Ennek a reakciónak a kivitelezése a szakember számára ismert. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
