195509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridinil-piperazin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 J 95 509 2 X jelentése csak =CH— csoport vagy kénatom lehet; a pontozott vonallal megjelölt két kötés egyike egyszerű kötést, másika kettőskötést képvisel. E leírás további részében az „1—4 szénatomos” megjelölés adott esetben a „kis szénatomszámú” kifejezést is használjuk. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek sorában előnyösek azok, amelyek Z helyén egy (2) általános képletű vagy pedig (1) vagy (8) képletű csoportot tartalmaznak. Ezeknél az előnyös (I) általános képletű vegyületeknél Y jelentése oxigénatom vagy kénatom és X jelentése metinilcsoport (=CH-), n értéke 4. A különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek két csoportját említjük meg. Az egyik csoportnál Y jelentése oxigénatom, Z jelentése (2) általános képletű csoport vagy (8) képletű csoport. A másik vegyületcsoportnál Y jelentése kénatom, Z jelentése (2) általános képletű csoport vagy (1) képletű csoport. Az (1) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói olyan sók, amelyekben az anion nem járul jelentős mértékben hozzá a só toxicitásához vagy farmakológiai aktivitásához, és így a savaddíciós sók farmakológiai hatása megfelel az (I) általános képletű bázisokénak. A gyógyászati célokra történő alkalmazáshoz általában előnyösek a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók. Ezek égyes esetekben olyan fizikai tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek kedvezőbbekké teszik őket a gyógyászati készítmény előállításához. Ilyen tulajdonságok például a következők lehetnek: oldhatóság, higroszkóposság hiánya, összenyomhatóság a tabletta-kialakítás szempontjából és összeférhetőség a gyógyászati készítmény többi alkotórészével. A savaddíciós sókat rutinszerűen úgy állítjuk elő, hogy egy (I) általános képletű bázist valamely savval reagáltatunk. Előnyösen az egyes reakciókomponensek oldatait elegyítjük, feleslegben vett szokásos közömbös oldószereket használva, például étert, benzolt, etanolt, etilacetátot, acetonitrilt vagy vizet. A savaddíciós sókat bármilyen más, a szakirodalomban részletezett, és a szakember számára ismert módszerrel is előállíthatjuk. A sóképzéshez szerves savként például karbonsavakat, így maleinsavat, ecetsavat, borkősavat, propionsavat, fumársavat, izetionsavat, borostyánkősavat, pamoinsavat, ciklámsavat, pivalinsavat stb., szervetlen savként például hidrogénhalogenidet, így sósavat, hidrogénbromidot, hidrogénjodidot; kénsavat; foszforsavat stb. használhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek pszichotróp tulajdonságaik alapján a gyógyászatban alkalmazhatók. A vegyületek szelektív központi idegrendszeri aktivitást mutatnak nem-toxikus dózisokban, és különösen mint antipszichotikus (neuroleptikus) hatású gyógyászati készítmények hatóanyagai fontosak. Más ismert antipszichotikumokhoz hasonlóan az (I) általános képletű vegyületek meghatározott eredményeket biztosítanak azoknál a standard in vivo és in vitro farmakológiai vizsgálatoknál, amelyek összefüggésben vannak az embernél jelentkező akut és krónikus pszichózis tüneteinek enyhítésével. Az (I) általános képletű vegyületek pszichotróp aktivitásának és specifikusságának besorolására az ismert in vitro központi idegrendszeri receptorkötődési módszereket alkalmazzuk. Egyes vegyületek, amelyeket szokásosan ligandumoknak neveznek, előszeretettel kötődnek az agyszövet specifikus, nagyaffinitású helyeihez, amelyek kapcsolatban vannak a pszichotróp aktivitással vagy az esetleges mellékhatásokkal. Ha valamely vegyület gátolja a radioaktív izotóppal jelzett ligandumnak az ilyen nagyaffinitású, specifikus helyekhez történő kötődését, feltételezik, hogy az illető vegyülct képes a megfelelő központi idegrendszeri hatás vagy mellékhatások in vivo kiváltására. Ezt az elvet alkalmazzuk a vizsgálatok során, például a (3H) spiperon kötődésének gátlását mérjük, és ez jelentős dopaminreceptor kötődési aktivitást jelez [vö. Búrt és munkatársai, Molecular Pharmacology, 12, 800 (1976); Science, 196, 326 (1977); Crease és munkatársai, Science, 192, 481 (1976)]. A fontosabb kötődési vizsgálatok közül néhányat, amelyet alkalmaztunk, az 1. táblázat tartalmaz. I. táblázat Rcceptorkötődési vizsgálatok Vizsgálat száma Vélt receptorhely Ligandum Specifikusan megkötődő anyag 252A dopamin (spiperon) neuroleptikus (3H) spiperon D(+> butaklamol 25 2B alfa-1 (3H)WB-4101 fentolamin 25 2E szerotonin-típus 1 (5-HT,) (3H) 5-HT 5-HT 2521 szerotonin-típus 2 (5-HT2) (3H) spiperon D-lizergid Szakirodalmi hivatkozások: 252A — fentebb már megadtuk. 252B - Crews és munkatársai, Science, 202, 322 (1978); Rosenblatt és munkatársai, Brain Res., 160, 186(1979); U’Prichard és munkatársai, Science, 199, 197 (1978); Molec. Pharmacol., 13, 454 (1977). 252E — Bennett és Snyder, Molec. Pharmacol., 12, 373 (1976). 2521 — Pcroutka és Snyder, Molec. Pharmacol., 16, 687 (1979). A fenti megkötődési vizsgálatokból származó adatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületeknek közepes vagy csekély az affinitásuk a dopaminerg receptorok iránt, lényegesen nagyobb azonban az affinitásuk a szerotonin S! és S2 helyek iránt. Ezekben a megkötődési tulajdonságokban különböznek az (I) általános képletű vegyületek mind a felsorolt ismert vegyületektől, mind pedig a legtöbb, jelenleg használt, klinikailag értékes antipszichotikumtól. Ilyen tekintetben a találmány szerinti vegyületek némely farmakológiai tulajdonságai megegyeznek a klozapinéival, amely dibenzodiazepinszármazék, és atipikus standard neuroleptikum. Úgy véljük, hogy az (1) általános képletű vegyületek dopaminerg megkötődés iránti affinitásának hiánya kapcsolatban van azzal, hogy e vegyületek kisebb mértékben váltják ki azokat a nem kívánt extrapiramidális mellékhatásokat, 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
