195509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridinil-piperazin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 195 509 2 A találmány tárgya eljárás új piridinil-piperazinszármazékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A vegyületek antipszichotikus és szerotonin-antagonista hatással rendelkeznek. Közelebbről a találmány olyan 1,4-diszubsztituáltpiperazin-származékok előállítására vonatkozik, ahol az egyik helyettesítő biciklusos kondenzált gyűrűs heterociklusos rendszer, éspedig furo-, purrolo- vagy tienopiridin-gyűrűrendszer, a másik helyettesítő pedig egy alkilénlánc, előnyösen butilénlánc, amelynek a végén ciklusos imidgyűrű helyezkedik el. E láncvégi csoportok egyes típusaira az alábbi példákat említjük meg.- (h) általános képletű dialkil-glutárimid-típus; — (j) általános képletű tiazolidin-dion-típus;- (k) általános képletű morfolin-dion-típus, ahol V jelentése oxigénatom vagy kénatom, vagy adott esetben a 4-helyzetben alkilcsoporttal helyettesített piperidin-dion-típus, vagy — (I) általános képletű típus, ahol U jelentése > C=0 vagy > S02 csoport. Hasonló kémiai szerkezetű vegyületekkel az elmúlt tizenöt év folyamán eléggé sokat foglalkoztak, s e kutatómunkák tekintélyes hányada származik a Bristol-Myers Company kutatócsoportjától. A központi idegrendszeri aktivitású vegyületekkel kapcsolatos, idevágó szakirodalmat a (XI) általános képlet alapján tekinthetjük át, ahol alk jelentése alkilénclánc, amely összeköti a piperazingyűrűt a gyűrűs imidcsoporttal, B jelentése adott esetben helyettesített heterociklusos gyűrű. Wu és munkatársai [3 717 634 és 3 907 801 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; J. Med. Chem., 15, 447—479 (1972)] különféle azaspiro[4.5]dekán-dion-vegyületeket írnak le, ahol B jelentése egygyűrűs heterociklusos csoport, például piridin-, pirimidinvagy triazincsoport, amely adott esetben helyettesített. Ezek az ismert vegyületek pszichotróp hatásúak. Temple, Ycvich és Lobeck [4 305 944 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás] nyugtató hatású azaspiro[4.5]dekán-dion-vegyületeket ismertetnek, ahol B jelentése 3-ciano-piridin-2-il- vagy 3-metoxí-piridin-2-ilcsoport. Temple, Yevich és Lobeck [4 361 565 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás] nyugtató hatású dialkil-glutárimid-származékokról számolnak be, ahol B jelentése 3-ciano-piridin-2-il-csoport, amely adott esetben egy másik szubsztituenst is hordoz. Temple és Yeager [4 367 335 és 4 456 756 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás] antipszichotikus hatású tiazolidin-dionokat és spirotiazolidin-dionokat ismertetnek, ahol B jelentése 2-piridinil-csoport, amely vagy helyettesítetlen vagy szubsztituensként cianocsoportot tartalmaz. Temple és Yevich [4 411 901 és 4 452 799 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás] különféle gyűrűs imidcsoportokat és benzil-karbinol-csoportokat tartalmazó, antipszichotikus hatású vegyületeket írtak le, ahol B jelentése benzizotiazol- vagy benzizoxazolgyűrfírendszer. Megemlítjük még az alábbi szabadalmi bejelentéseket: Az 1983. december 9-én bejelentett és nem régen engedélyezett 531 519 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben New és Yevich pszichotróp hatású szukcinimid- és ftálimid-típusú vegyületeket ismertetnek, ahol B jelentése 2-pirimidinil-csoport. Ezek 2 a vegyületek a szorongás csökkentésére használhatók fel. Egy sor antipszichotikus hatású l-(fluor-fenil-karbonil-, karbinol-, -ketál-, -propil)-4-(2-pirimidinil)-piperazint írnak le Yebich és Lobeck az 1984. december 18-án bejelentett 583 309 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben. Végül New, Yevich és Lobeck az 1985. január 16-án bejelentett 691 952 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben egy sor antipszichotikus hatású vegyületet ismertet. E vegyületek különféle gyűrűs imidcsoportot tartalmaznak, és B jelentése mono- vagy diszubsztituált piridin-gyűrűrendszer. Jóllehet a fentebb ismertetett pszichotróp hatású vegyületek általában emlékeztetnek a találmány szerinti vegyületekre, a (XI) általános képletben lévő B szubsztituens jelentése alapján eltérnek azoktól. Az ismert vegyületeknél B jelentése rendszerint egygyűrűs heteroarilcsoport. Abban az esetben, ha B jelentése biciklusos rendszer, az csak kondenzált bcnzolgyűrflt tartalmazó heterociklusos csoport lehel, azaz benzizotiazol- vagy benzizoxazol-csoport. Ennek alapján különböznek az ismert vegyületek a találmány szerinti vegyületektől, ahol B különféle kondenzált heterociklusos csoport lehet, azaz furo-, pirrolo- vagy tieno-piridin-gyűrűrendszerből állhat. A találmány szerinti vegyületek farmakológiái szempontból a pszichotróp tulajdonságaik és a mellékhatásuk alapján is különböznek az ismert vegyületektől. Ilyen tekintetben a találmány szerinti vegyületek szelektív antipszichotikus (neuroleptikus) aktivitással rendelkeznek, szerotonin-antagonizmus mellett, és meglepő módon csekély az affinitásuk a dopaminreceptorok iránt. Ez eltér a fentebb tárgyalt, ismert antipszichotikus hatású vegyületek tulajdonságaitól. Ebből a szempontból az új vegyületek bizonyos mértékben a (XII) képletű klozapinre emlékeztetnek, amely nem tipikus, standard neuroleptikum, v.ö. The Merck Index, 10. kiadás, 1983, 344. oldal és az ott felsorolt hivatkozások. Amint látható, a klozapin a pszichotróp hatású vegyületek dibenzodiazepin-szerkezetű csoportjához tartozik, és a kémiai szerkezetét tekintve kevéssé hasonlít az új vegyületekre. Emellett az új vegyületek nem okoznak kedvezőtlen extrapiramidális tüneteket, amelyek megfigyelhetők a jelenleg alkalmazott antipszichotikus szerek tartós szedése esetén. Továbbá, az állatkísérletes vizsgálatok során néhány kiválasztott új vegyületről kiderült, hogy képesek a trifluoperazin — amely egy szokásosan alkalmazott neuroleptikum - adagolása hatására létrejövő katalepszia megfordítására. A találmány értelmében az (1) általános képletű piperazinil-származékokat és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat állítjuk elő, ahol Z jelentése egy (1), (3), (4), (5) vagy (8) képletű vagy (2) általános képletű csoport, ahol a (2) általános képletben R3 és R4 jelentése hidrogén' atom, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport; n = 2, 3 vagy 4; R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1—4 szén atomos alkilcsoport; R1 jelentése hidrogénatom; X és Y közül az egyiknek a jelentése =CH— csoport, a másiknak a jelentése oxigén- vagy kénatom vagy > N-R7 csoport és az utóbbiban R7 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, mimelle tt 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
