195508. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo [1,5-a]piridin és benzimidazol származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó allergia elleni gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 508 2 1. példa 2-[3-f4-A cetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propil-tioJ- benzimidazol előállítása 1,2 g 2-merkapto-benzimidazol 30 ml etanollal készült szuszpenziójához 580 nig kálium-hidroxidot teszünk, és az elcgyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük. Ezután az oldathoz egyszerre 2,8 g 3-(4-acetil-3-hidroxi- 2-propil-fenoxi)-propil-bromidot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át kevetjük. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz diklór-metánt és vizet adunk, és diklór-metánnal háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített konyhasőoldattal mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot diklór-metán és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. Így 2,5 g (81%) hozammal, színtelen por alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja: 149—150 °C. Elemanalizis a C2|1124N203S összegképlet alapján: számított: C 65,60%, H6,29%, N7,29%: kapott: C 65,71%, H6,29%, N7,24%. 2. példa 3\3-(4-A cetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propil-tio]- 2-izopropil-pirazolo [1,5-a)piridin előállttása 1 g 2-izopropil-3-tiociano-pirazolo[l,5-a]piridin (előállítását lásd az 1. példában a kiindulási anyagok előállítására) 25 ml metanollal készült oldatához 2,6 ml tömény sósavat adunk, és szobahőmérsékleten keverésben tartjuk, majd apránként 1,3 g cinkport adagolunk hozzá, és utána ismét egy órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ekkor az oldatot 40 ml vízzel hígítjuk, diklór-metánnal kétszer extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot az 1. példában leírt módon reagáltatjuk, és az így kapott nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként diklór-metán és benzol 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Az így kapott terméket n-hexánból átkristályosítva 750 mg (38%) hozammal, színtelen tíís kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja: 95—95,5 °C. Elemanalízis a C24H3oN203S összegképlet alapján: számított: C 67,58%, H7,09%, N6,57%; kapott: C 67,70%. H 7,19%, N6,43%. 3. példa 3-[3-(4-Acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propil-tio]-2-izopropil-pirazolo [7,5-a]piridin-S-oxid előállítása 800 mg 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propíl-fenoxi)-propiltio]-2-izopropil-pirazolo[l,5-a]piridin (előállítását lásd a 2. példában) 25 ml diklór-metánnal készült oldatát sózott jéggel 0 °C alatti hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 405 mg m-klór-perbenzoesavat, és a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 15 percig keverjük. Ekkor a reakcióelegyhez 4 g kalcium-hidroxidot adunk, a keverést szobahőmérsékleten 10 percig folytatjuk, majd a csapadékot celit szűrési segédanyag alkalmazásával szűrjük. A szűrletet 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kristályos maradékot d'klór-metán és n-hexán elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet 770 mg (93%) hozammal színtelen por alakjában kapjuk, olvadáspontja: 145—146 °C. Elemanalízis a C24H30N2O4S összegképlet alapján: számított: C 65,13%, H6,83%, N6,33%; kapott: C 65,17%, H6,79%, N6,23%. 4. példa 3-[3-(4-Acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propil-szul-fonií\-2-izopropil-pirazolo[l,5-a]piridin előállítása 2 g 3-Ü3-(4-acctil-3-hidroxi-2-propil-fcnoxi)-propiltio]-2-izopropil-pirazolo[l,5-a]piridin (előállítását lásd a 2. példában) 50 ml diklór-metánnal készült oldatát hideg vízfürdő alkalmazásával 15 °C alatti hőmérsékletre hűljük, hozzáadunk 2,22 g m-klőr-pcrbcnzocsavat, és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A tisztítást a 3. példában leírt eljárással végezzük. Az így kapott maradékot diklór-metán és n-hexán elegyéből átkristályosítva 1,98 g (92%) hozammal jutunk a halványsárga, por alakú cím szerinti termékhez, olvadáspontja: 169,5-170,5 °C. Elemanalízis a C24H30N2O5S összegképlet alapján: sz ímított: C 62,86%, 116,59%, N 6,11 %; kapott: C 62,70%, H 6,66%, N 6,01. Az 1-4. példákban leírt eljárással állítottuk elő az 1. táblázatban található (I) általános képletű vegyületeket. A fentiekben ismertetett, találmány szerinti vegyületek hatásosan antagonizálták az izolált tengerimalacileum (csípőbél) LTD4 által előidézett összehúzódását. Figyelemre méltó, hogy az összes vegyületek orálisan is hatásosak a tüdőasztma kísérleti modellezése során. Ezt a következőképpen vizsgáltuk. Ha a tengerímalacokat előbb indometacinnal és tripelennaminnal kezeltük, és az így aktívan érzékenyített állatokkal aeroszollá alakított antigént inhaláltunk, akkor túlérzékenységi (nnafilaxiás) bronhusösszehúzódás következett be, amelynek előidézésében az endogénen fe-szabadult SRS-A uralkodó szerepet játszik. A találmány szerinti vegyületek 20 mg/kg dózisban orálisan adagolva hatásosan gátolták ezt az anafilaxiás bronchusösszehúzódást (lásd a 2. táblázatot). Közölték, hogy az FPL 55712 jelű anyag, amelynek kémiai összetétele 7-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-2-hidroxipropoxi] -4-oxo- 8- propil - 4H-1 -benzopirán-2- karbonsavnátriumsó — amely egy jólismert SRS-A antagonista — orálisan hatástalan [lásd a következő helyen: P. Sheard és munkatársai: Monogr. Allergy, 244-248. old., kiadó S. Karger (1977)]. Ennek alapján a találmány szerinti vegyületek sokat ígérő allergia elleni szerek, amelyek SRS-A (leukotrién) ellen hatásosak. Feltételezhető, hogy ezek a vegyületek az allergiás megbetegedések megelőzésében és/vagy terápiájában — így a tüdőasztmában, az allergiás orrnyálkahártya-gyulladásban és a csalánkiütésben - megelőzésére és/vagy terápiás kezelésre alkalmazhatók. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
