195508. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo [1,5-a]piridin és benzimidazol származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó allergia elleni gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 5;« 2 A találmány tárgya eljárás új, allergia ellen ható vegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Közelebbről, a találmány az (I) általános képlctíí vegyületek előállítására vonatkozik, ahol az (I) képletben Ar jelentése a 2-es helyzetben 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált pirazolo[ 1,5-a]-piridin-3-il-csoport vagy benzimidazol-2-il-csoport; és n értéke 0,1 vagy 2. Bizonyos típusú sejtek - például a hízósejtek - kémiai mcdiátor anyagokat (közvetítő anyagokat) szabadítanak fel, amelyek az antigén-antitest reakciók során válaszként az allergiás reakciót közvetítik. A gyors allergiás reakcióban részt vevő kémiai mediátor anyagok (közvetítő anyagok) a hisztamin és az SRS-A (azaz a túlérzékenység lassan reagáló anyaga), a főszerepet azonban a hisztamin játssza, különösen a bronchusasztma (tüdőasztma) esetén. Az SRS-A (azaz a túlérzékenység lassan reagáló anyaga) anyag a C4-leukotrién (LTC4), a D4-leukotrién (LTD4) és az E4-leukotrién (LTE4) keveréke; ezek az anyagok az arachidonsav 5-lipoxigenáz-úton történő átalakulásának metabolitjai. Nagy általánosságban azt mondhatjuk, hogy azoknak a gyógyszereknek (hatóanyagoknak) a vizsgálata, amelyek segítségével az allergiás reakciókat megelőzni, enyhíteni és tüneteiket megszüntetni törekedtek, olyan vegyületek kidolgozásához vezetett, amelyek a kémiai mediátor felszabadulását meggátolják, vagy hatását antagonizálják. Ennek eredményeként kerültek forgalomba az antihisztaminok (például a difenhidramin és a klórfeniramin), az SRS-A felszabadulását gátló anyagok (dinátriumkromoglikát) és ezekhez hasonló hatóanyagok. Az antihisztaminok tüdőasztma (bronchusasztma) elleni hatása azonban nem megbízható; a dinátrium-kromoglikátnak pedig csak megelőző hatása van, és bensőleg használva hatástalan. Várható tehát, hogy olyan hatóanyagok, amelyek képesek az SRS-A hatását antagonizálni, allergia elleni szerekként alkalmazhatók. Jelenleg csak néhány olyan vegyület ismert, amelynek ilyen jellegű hatása van, ezek közül azonban egyikről sem közölték, hogy benső használat során is hatásos. Allergia elleni hatóanyagok kiterjedt vizsgálata során azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek kitűnő allergia elleni hatással rendelkeznek, és különösen erélyesen gátolják a túlérzékenységi (anafilaxiás) reakciót, amelyet az SRS-A idézhet elő. Az (I) általános képletű anyagok benső használat során is hatásosak. A találmány szerint az (1) általános képletű vegyületek többféleképpen állíthatók elő. 1. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 0, és Ar jelentése a fentiekben megadott, úgy állíthatók elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ahol Ar jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben — egy (III) általános képletű vegyülettel — ahol X halogénatomot jelent - reagáltatunk. Ezt a reakciót úgy hajthatjuk végre, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű fenoxi-alkil-származékkal megfelelő oldószerben — például metanolban, etanolban vagy tetrahidrofuránban — valamilyen bázis, például kálium-hidroxid vagy nátrium-hidrid — jelenlétében hozunk kölcsönhatásba. 2. Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben n értéke 0 és Ar jelentése a fentiekben meg- 2 adott, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet — ahol Ar jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben — a megfelelő (II) általános képletű vegyületté alakítunk — ahol Ar jelentése ugyanaz, mint az (1) képletben — majd az így kapott (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel a fenti 1. eljárásban leírt módon reagáltatjuk. A (IV) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületekké megfelelő reagensek segítségével alakíthatjuk át; e célra alkalmas például a cink és sósav keveréke, a nátrium[tetrahidro-borát] (III) vagy a kálium-hidroxid. E reakcióhoz oldószerként célszerűen például metanolt vagy etanolt használhatunk. 3. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben n értéke 1, és Ar jelenléte a fentiekben megadott, úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő (1) általános képletű vegyületet, amelyben n értéke 0, oxidálószerrel kezelünk. Ez az oxidáció általában úgy hajtható végre, hogy azokat az (1) általános képletű vegyületeket, ahol n értéke 0, egy vagy több mólekvivalens enyhe oxidálószerrel - például hidrogén-peroxiddal metanolban vagy m-klór-perbenzoesavval diklór-metánban - reagáltatjuk. 4. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben n értéke 2, és Árjelentése a fentiekben megadott, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben n értéke 0, a fenti 3. eljárásban leírt módon oxidálószerrel kezeljünk. Énnek során eljárhatunk úgy, hogy egy olyan (I) általános képlctíí vegyületet, amelyben n értéke 0, két vagy több mólekvivalens enyhe oxidáló szerrel reagáltatunk a 3. eljárásban leírt módon. A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük. 1. példa a kiindulási anyagok előállítására 2-Izopropil-3-tiociano-pírazolo[l ,5-a] piridin előállítása 56 ml metanolban oldott 3 g 2-izopropil-pirazolo[ 1,5-a]piridlnhez 5,74 g kálium-tiocianátot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük. Közben 3,3 g brómot oldunk 13 ml kálium-bromiddal telített metanolban, és ezt az oldatot a fenti oldathoz csepegtetjük. Ezután a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 130 ml vízbe öntjük, a csapadékot szűrjük, és szárítjuk. E nyersterméket metanolból átkristályosítva 3,53 g (87%) hozammal halványsárga, prizmás kristályok alakjában kamuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja: 91-92,5 °C. 2. példa a kiindulási anyagok előállítására 2-Metil-3-tiociano-pirazolo[l ,5-a] piridin előállítása Az előző példában leírt módon járunk el azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 2-metil-pirazolo[ 1,5-a]piridint használunk. így (50%) hozammal halványsárga, porszerű termék alakjában jutunk a cím szerinti vegyülethez, olvadáspontja: 111—113 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
